鑽石舞台

早！今天和大家分享一篇今年9月發表在ADVANCED SCIENCE雜誌（IF:16.806）的文章《Identification and Characterization of Robust Hepatocellular Carcinoma Prognostic Subtypes Based on an Integrative Metabolite-Protein Interaction Network》，作者構建了綜合代謝物-蛋白質相互作用 (Metabolite-protein interactions，MPI) 網絡並開發了 MPI 預測模型，有助於重新定義可靠的肝細胞癌預後亞型。下面我們就來看看吧！

代謝重編程是癌症的標誌之一。癌細胞需要重新編程其代謝過程以滿足其快速增長的生物量和能量需求。同時，代謝改變還可以通過某些形式的代謝物和蛋白質相互作用（MPI）促進癌症的發展和進展。此外，代謝重編程具有高度適應性，在缺乏某種營養素或調節劑的情況下，替代的 MPI 或途徑將被激活。因此，由代謝物、蛋白質和它們之間的相互作用組成的代謝景觀在不同的癌症類型、亞型甚至相同的癌症類型中在不同條件下是高度可變的。了解代謝改變及其相關的適應性 MPI 可以對癌症代謝和潛在的治療目標提供有意義的見解。在此，作者構建了一個綜合 MPI 網絡，並提出了一個基於 MPI 網絡的肝細胞癌 (HCC) 亞型和機制探索工作流程。基於中樞蛋白在 MPI 網絡上的表達，確定了兩種具有預後特徵的 HCC 亞型。此外，基於腫瘤微環境組成，預後不良的亞型進一步分為兩個亞群，顯示出顯著的代謝差異。總體而言，作者重新定義了穩健的 HCC 預後亞型，並確定了將代謝與免疫調節聯繫起來的潛在 MPI，從而促進了對 HCC 代謝異質性的理解和臨床應用。

作者從四個數據庫KEGG、Reactome、Human-GEM、和 BRENDA中提取MPI。整合這些 MPI，構建了一個包含 31236 個獨特 MPI 的定向 MPI 網絡，覆蓋了 1870 種代謝物和 4132 種蛋白質，對代謝物和蛋白質取交集，並進行富集分析。

對 TCGA-HCC 和 TCGA 中其他 12 種癌症類型的核心 MIPro（即 MPI 網絡中具有四個以上鄰居的 MIPro）的 mRNA 表達進行了主成分分析（PCA）。基於 PCA 的前兩個主要成分 (PC)，HCC 顯示出最獨特的代謝模式。通過基因集富集分析（GSEA）估計了每種癌症類型中腫瘤和正常組織之間的通路水平變化，與正常組織相比，HCC 腫瘤組織中的大部分代謝途徑被下調，並通過兩個GEO數據集進行了驗證。

應用一致聚類方法將 HCC 聚類為兩個亞型，鑑定兩個亞型的差異基因並構建PPI網絡。

對兩個亞型的差異基因進行GESA富集分析，還利用MPI 網絡來定向估計不同亞型的代謝物改變。

作者開發了一個 MPI 預測模型來幫助識別代謝通路和免疫系統之間的 MPI，與隨機構成的MPI相比，模型的評分更高，表明作者開發了一個性能良好的基於隨機森林 (RF) 的 MPI 預測模型。之後確定了一些將免疫系統和代謝途徑聯繫起來的高度相關的MPI。

作者利用xCell預測 TME 中 64 種不同細胞類型的富集程度，以估計 HCC 樣本的 TME 組成。並從單細胞的角度評估免疫細胞是否也表現出相似的代謝模式。

最後，作者利用濕實驗檢查轉錄組學和代謝組學特徵以驗證兩種 HCC 亞型的特徵，表明了MPI的可行性。

相較於其他腫瘤分型的文章，本文作者不僅基於 MPI 網絡重新定義了 HCC 亞型，還闡明了免疫系統和 TME 也參與其中的潛在 MPI 調節機制，確定了潛在的藥物靶點，預測了有意義的MPI，突出了MPI在HCC中的重要作用，從而可以為HCC分型提供指導，促進HCC的精準診斷和治療。