鑽石舞台

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近日，2022年美國癌症研究協會（AACR）年會落下帷幕，作為全球極具影響力的腫瘤科學盛會之一，每年都會吸引全球的生物醫藥公司、相關領域專家分享腫瘤領域的最新研究成果。今年，中國企業的參與熱情持續高漲，百濟神州、信達、再鼎、亞盛、先聲、齊魯、嘉和、高誠、康寧傑瑞等企業代表紛紛參會，其中多家國內企業不約而同地將報道重點集中在此前並太受重視的免疫腫瘤靶點——CCR8，引起了業界的廣泛討論。

趨化因子是一類分子量約8-10kDa的小分子多肽，依據其氨基末端半胱氨酸所在位置的不同分為CC、CXC、C和CX3C四個家族，目前已知的趨化因子約40餘種。趨化因子最早被發現的功能是誘導白細胞的遷移，其能夠激活白細胞表面的相應受體及其下游的多種激酶，引起細胞骨架重構、細胞極化以及整合素介導的粘附作用，從而使白細胞向着趨化因子濃度梯度方向進行遷移。CCL1是最早被發現的類趨化因子，主要由激活的細胞、肥大細胞、樹突狀細胞等免疫細胞所分泌，CCR8是其目前已知的唯一受體。

CCR8屬於G蛋白偶聯受體，主要表達於激活的2型輔助性T細胞（Th2）上，介導Th2細胞向炎症部位的募集，在過敏反應和哮喘的發病中發揮重要作用。2016年《Immunity》上的一篇文章中，研究人員詳細比對了乳腺癌患者的腫瘤組織、正常組織以及外周血中的Treg的RNA-seq數據，發現腫瘤部位的Treg有CCR8高表達的現象。而在2021年《Cancer Research》上發表的一項研究表明：當CCR8靶向性抗體的Fc區域為強細胞毒性作用(ADCC)特點時，MC38移植瘤的生長能夠被有效抑制；而當使用Fab區域相同、Fc區域為弱ADCC特點的抗體時，腫瘤的抑制則不明顯，說明CCR8倘若被開發用於治療癌症，抗體的作用機理不應該是單純的功能阻斷，而是Fc區域介導的細胞殺傷功能以及一些其他可行的機制。

1、據不完全統計，目前在研靶向CCR8藥物19個，多數處於臨床早期，其中I/II期臨床3個，I期臨床3，臨床前藥物13個。

2、在研究企業上，包括Bayer、Bristol-Myers Squibb（BMS）、Shionogi、AbbVie、Gilead、AstraZeneca、GlaxoSmithKline（GSK）在內均在該領域進行布局，但管線數量不多；此外，國內企業禮新醫藥、艾美斐生物、諾誠健華、康諾亞、嘉和生物、和鉑醫藥、再鼎醫藥均在該領域進行布局。

3、適應症上以實體瘤為主，還包括皮炎、哮喘、感染等領域；將目前的在研管線統計如下：

由於CCR8的研發尚處於早期，結合2022 AACR公布相關數據，我們對該領域進行簡單的介紹。

1、BMS：BMS-986340

BMS-986340是由BMS開發的 針對CCR8的人免疫球蛋白G1 (IgG1) 非岩藻糖基化 (NF) 單克隆抗體，給藥後，能夠靶向、結合併阻斷 CCR8 對腫瘤微環境 (TME) 中CCR8 陽性腫瘤浸潤性調節性 T 細胞 (Tregs) 的活性，並阻止趨化因子配體 1 (CCL1)- CCR8 介導的信號傳導。BMS-986340目前處於I/II期臨床階段，正在評估與O類藥物聯合治療多種實體腫瘤的療效，它是全球第一款正式開啟臨床研究的CCR8靶向性抗體藥物。

2、禮新醫藥：LM-108

LM-108為國內首個申報臨床的CCR8抗體，目前已進入I/II期臨床階段。注射用LM-108作為靶向CCR8的單克隆抗體，能夠通過抗體依賴的細胞介導的ADCC特異性清除腫瘤浸潤Treg來調節腫瘤微環境，同時不影響外周Treg。該藥物有望為晚期腫瘤患者帶來新的免疫治療選擇，同時也能使部分對現有免疫療法耐藥或不適用的患者獲益。禮新醫藥是一家處於臨床階段的創新藥研發公司，專注於以GPCR及多次跨膜蛋白為靶點的單抗類大分子抗腫瘤藥物的研發，已經成功將抗體偶聯藥物、單抗、小分子藥物推向全球領先的臨床階段。

禮新醫藥的研發管線

3、Shionogi：S-531011

S-531011是Shionogi開發的新型抗人 IgG1 抗體，在腫瘤浸潤Tregs中選擇性表達，對表達CCR8的細胞具有體外抗體依賴性細胞毒性，並對CCL1-CCR8信號通路具有中和活性。動物和體外實驗顯示，小鼠靜脈注射S-531011 可顯着減少腫瘤浸潤性 CCR8+ Tregs，並顯着抑制腫瘤生長。此外，S-531011 與抗小鼠 PD-1 抗體的聯合治療顯示出比單藥治療更強的抗腫瘤作用，且沒有任何明顯的副作用。使用人肺癌組織的離體 ADCC 研究和腫瘤浸潤性 Treg 中 CCR8 表達的 FCM 分析表明，大多數腫瘤浸潤性 CCR8+ Treg 被 S-531011 耗盡。另一方面，S-531011 並未減少人外周血來源的單核細胞（PBMC）中的 Tregs。

4、艾美斐生物：IPG7236

艾美斐生物的IPG7236是小分子CCR8抑制劑，分別於2021年8月和12月獲得美國FDA和中國CDE的實體瘤臨床試驗批文，並相繼在美國和中國開展針對實體腫瘤的多中心臨床試驗。已在美國完成的第一個隊列的臨床研究結果顯示，IPG7236具有良好的安全性和耐受性，且受試的晚期癌症患者在試驗周期內表現為穩定期。艾美斐生物是一家臨床階段的生物製藥公司，專注於發現、開發和商業化免疫調節相關的全球創新靶點小分子或大分子新藥，解決臨床未滿足的關鍵需求。

艾美斐生物的研發管線

5、Jounce&吉利德：JTX-1811

JTX-1811是由Jounce Therapeutics（簡稱「Jounce」）開發的單克隆抗體，旨在選擇性清除具有免疫抑制能力的腫瘤浸潤性調節性T(TITR)細胞。2020年9月，吉利德向Jounce支付8500萬美元的預付款，並進行3500萬美元的股權投資，獲得JTX-1811項目的獨家研發許可。Jounce致力於通過開發能夠使免疫系統攻擊腫瘤，通過為患者帶來持久益處的療法來改變癌症的治療方法。

Jounce的研發管線

6、嘉和生物：GB2101

GB2101是嘉和生物通過雜交瘤產生的一款CCR8抗體，體外和體內研究數據表明，GB2101顯示出與表達CCR8細胞的有效結合，能夠有效阻斷 CCL1 結合和 CCL1 誘導的信號；並且，GB2101的無岩藻糖基化修飾改善了ADCC 反應，且表現出針對靶細胞的 ADCC 活性。嘉和生物是一家專注於開發和商業化腫瘤學和自身免疫藥物的生物藥企，產品線覆蓋全球頂級腫瘤領域（乳腺癌、肺癌和胃腸癌），目前有 10 多種處於臨床或新藥申請 (NDA) 階段的候選藥物正在開發中。

嘉和生物的研發管線

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