新康界 - mRNA新冠疫苗引發自身免疫性肝炎屬特例，擴大疫苗接種不應擔憂－鑽石舞台

Apr 28 Thu 2022 22:32
新康界 - mRNA新冠疫苗引發自身免疫性肝炎屬特例，擴大疫苗接種不應擔憂

2022年4月21日，肝病領域權威國際期刊《肝病學雜誌》（JournalofHepatology）發布了《SARS-CoV-2 vaccination can elicit a CD8 T-cell dominant hepatitis》一文。文章指出，輝瑞/BioNTech聯合開發的新冠mRNA疫苗（BNT162b2）可能引發一種罕見的以T細胞為介導的自身免疫性肝炎。

今天，澎湃新聞對此文章進行了中文報道並被眾多媒體轉發引起社會廣泛關注。那麼究竟該如何看待mRNA新冠疫苗引起的自身免疫性肝炎的發生，mRNA疫苗是否還能繼續擴大使用？為此，寫意君對吉大一院感染與病原生物學中心肝病科教授，臨床肝膽病雜誌主編；同寫意臨床研發俱樂部顧問牛俊奇進行了專訪。

牛俊奇教授

牛俊奇教授觀點：

文章中提到的病人是一例52歲男性，該病人兩次接種輝瑞公司生產的mRNA新冠疫苗（BNT162b2）後發生自身免疫性肝炎，並經過肝組織活檢和自身免疫肝炎的相關標誌物檢查，及其他免疫檢查，基本可以確定是該疫苗所致的自身免疫性肝炎。經過免疫抑制劑（布地奈德）治療後好轉出院。

此前也有過mRNA疫苗接種引起的自身免疫性肝炎報道。這種情況在其他類型的新冠疫苗接種後也可以看到，但都沒有重症肝炎及需要肝移植的病情出現。

該病人的組織相容抗原檢測結果為HLA-A*03，這個分型是自身免疫性肝炎高發基因型，在中國很少見。病人本次發病前有甲狀腺功能低下，而甲狀腺功能低下，也常常是由於免疫功能異常所致。

自身免疫疾病（包括自身免疫性肝炎）有這樣的特點，身體本來攜帶易感基因（如HLA-A*03），在細菌、病毒感染後，在服用或注射某些藥物後，或其他免疫因素激活後發病。這個激活作用相當於「板機效應trigger device 」。

該病例可以診斷為藥物誘發的自身免疫性肝炎，或稱為有自身免疫特點的藥物性肝損傷。事實上，很多原因可以誘發自身免疫性肝炎的發作。新冠病毒感染後也可發生自身免疫性肝炎。各種疫苗，包括新冠疫苗誘發自身免疫性肝炎的情況並不意外。

即便是已經患有自身免疫疾病（風濕類疾病），在權衡利弊後，中華風濕病學會仍然建議在病情急性發作得到控制後，可以接種新冠疫苗，但建議優先考慮接種滅活疫苗。而美國風濕病學院建議接種mRNA疫苗，後來放鬆了對疫苗種類的限制，也可以接種病毒載體疫苗（如，腺病毒載體疫苗）。

mRNA 疫苗是人類同疾病鬥爭中的重要的創新，並可帶來一場疫苗和藥物研發的革命。作為一個全新的疫苗，人類對這種新技術有很多不理解之處。但其在全球預防新冠病毒感染中，發揮了重要的作用，是WHO認可的疫苗。

截止2022年4月25日，全球已經有115億劑疫苗接種，疫苗接種的種類以新冠疫苗（BNT162b2）為最多。總體的保護率是非常好的，也是安全的。這個疫苗的研發早期有一些傑出的華人科學家的貢獻。

但就像所有的藥物都有副作用一樣，這個mRNA疫苗的安全性不是絕對的。這篇文章進行了很細緻的基礎研究，值得學習。但新冠疫苗引發的包括自身免疫肝炎在內的自身免疫類疾病不會是普遍的問題。當前在我國大力推廣擴大新冠疫苗新接種的大背景下，希望大家不要為這種特例而感到擔憂。

參考文獻

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以下是澎湃新聞的報道：

德國最新臨床研究：輝瑞mRNA疫苗可能引發自身免疫性肝炎

來自德國的最新臨床研究發現，輝瑞/BioNTech聯合開發的新冠mRNA疫苗(BNT162b2)可能引發一種罕見的以T細胞為介導的自身免疫性肝炎。

自身免疫肝炎是由自身免疫反應介導的慢性進行性肝臟炎症性疾病，其臨床特徵為不同程度的血清轉氨酶升高、高γ-球蛋白血症、自身抗體陽性，組織學特徵為以淋巴細胞、漿細胞浸潤為主的界面性肝炎，嚴重病例可快速進展為肝硬化和肝衰竭。

以上研究4月21日刊發於肝病領域國際權威期刊《肝病學雜誌》(Journal of Hepatology)上，作者單位包括德國弗萊堡大學醫學院、德國慕尼黑工業大學醫學院病理研究所、德國癌症協會等。《肝病學雜誌》2021年影響因子為25.083，是胃腸肝病領域排名第一的學術期刊。

新冠疫苗是遏制新冠大流行的關鍵，而輝瑞/BioNTech聯合開發的新冠mRNA疫苗(BNT162b2)則是目前全球接種人數最多的疫苗之一。值得注意的是，相比於滅活疫苗等傳統技術平台開發的疫苗，mRNA疫苗則是在COVID-19大流行中才完成「首秀」，全球科學界仍在持續研究其在真實世界中的表現。

來自德國的這項臨床研究披露了一起接種2劑輝瑞mRNA疫苗出現的急性肝炎的雙峰發作(兩次接種後均發作)。這名男性患者今年52歲，除甲狀腺功能減退外無其他病史。

他在接種第一針mRNA疫苗10天後出現黃疸，肝功能檢查(LFT)顯示為急性混合性肝細胞/膽汁淤積性肝炎。接種25天，患者住院接受治療。

第一次接種41天後患者接種了第二針BNT162b2疫苗。第二次接種後20天患者出現疲勞、噁心等症狀，實驗室檢測表明其出現急性混合性肝炎復發。在第二次接種後26天，患者被轉至三級醫療中心接受治療。

到底是什麼引發了肝炎？研究人員對患者進行了血清學、聚合酶鏈反應(PCR)測試，排除了甲型、乙型、丙型或戊型肝炎病毒、巨細胞病毒(CMV)和Epstein-Barr病毒感染的可能。

自身免疫血清學檢測顯示，患者有輕度高球蛋白血症、抗核抗體(ANA)，抗線粒體M2抗體(AMA-M2) 和抗平滑肌抗體呈臨界陽性，而LKM抗體檢測為陰性。隨後，研究者對患者進行肝臟組織活檢，發現患者的肝炎有中度淋巴漿細胞浸潤和小葉壞死和凋亡灶。

研究者表示，這名52歲患者的症狀與自身免疫性肝炎表現存在一致。患者接受了每天9mg布地奈德的治療。布地奈德是一具有高效局部抗炎作用的糖皮質激素。可查資料顯示，這種藥能夠增強內皮細胞、平滑肌細胞和溶酶體膜的穩定性，抑制免疫反應和降低抗體合成。在治療後的幾周內，患者的肝酶水平有所下降，開始好轉。

但是患者在接受治療39天後又復發了，研究者表示是由於布地奈德激素治療減量後導致的肝炎復發。於是繼續藥物治療，此後持續的肝功能檢查顯示，持續接受治療八周後患者恢復了正常，患者體內的新冠病毒S蛋白特異性抗體沒有顯示出顯著波動。

此外，研究人員還在患者的肝臟組織中發現了T細胞和B淋巴細胞、巨噬細胞、粒細胞和漿細胞的浸潤。研究者表示，對照未患病者的肝臟組織，他們觀察到這名52歲患者肝臟內免疫細胞增加了5.3倍。

值得注意的是，患者肝組織中的T淋巴細胞簇(CD8)是其免疫細胞中最豐富的，這與典型的自身免疫性肝炎有所不同。同時，這名患者的B細胞和漿細胞相對較低，而典型的自身免疫性肝炎則B細胞和漿細胞則更豐富。對不同免疫細胞亞群的肝實質的空間分析，研究者發現患者的門靜脈周圍區域存在更廣泛的免疫細胞浸潤。雖然患者的B細胞和漿細胞主要在港髒門靜脈周圍區域富集，但(CD8)T淋巴細胞呈全小葉分布。值得注意的是，患者的細胞毒性(CD8)T細胞高度積累，而其他表達顆粒酶B的細胞的水平則保持不變。

接下來，研究者通過流式細胞儀深入分析了(CD8)T細胞的肝內和外周的種群。患者肝內(CD8)T細胞池顯示激活標誌物 (CD38) 和組織駐留標誌物 (CD103、CD69和CXC基序趨化因子受體6[CXCR6])富集。外周血中的(CD8)T細胞也表達CD38.研究者表示，有趣的是，患者在疫苗接種後沒有發生肝炎的情況下，其CD38表達(75.9%)明顯高於健康人的對照組(15.4%)。與外周血相比，患者肝內(CD8)T細胞群中的新冠病毒S特異性(CD8)T淋巴細胞富集達3.4倍。

患者外周血中S特異性(CD8)T淋巴細胞的豐度是Epstein-Barr病毒特異性T細胞對照表位特異性T淋巴細胞的10.2倍。而且患者的CD38水平隨着接受布地奈德治療而降低。然而，當布地奈德治療期間發生復發時，新冠病毒S蛋白和其他細胞毒性標誌物特異性(CD8)T細胞上的CD38表達又升高了，但使用了全身免疫抑制劑治療後恢復正常。

研究認為，從機制上講，這名52歲的患者症狀不同於典型的自發性免疫性肝炎，後者通常與外周免疫球蛋白升高、漿細胞為主的浸潤和突出的界面性肝炎有關。在這一臨床案例中，雖然外周免疫球蛋白和肝內B細胞和漿細胞的肝內富集略有升高，但在細胞毒性(CD8)T細胞的水平上觀察到更顯着的相關性。包括疫苗引發的新冠病毒S特異性反應活化的細胞毒性(CD8)T細胞在患者肝臟中高度富集，以至於它們成為了患者肝內最為富集的免疫細胞群。值得注意的是，這些新冠S特異性(CD8)T細胞的外周激活狀態與肝炎嚴重程度和引入免疫抑制治療後的臨床病程相關。

研究團隊認為，接種BNT162b2疫苗可能通過引發的細胞免疫機制引起免疫介導的肝炎。而這些結果暗示：T細胞是這種疫苗相關免疫性肝炎的關鍵致病性免疫細胞類型，這種肝炎是自身免疫性肝炎的一種新亞型。