糖尿病，在育齡婦女中普遍存在，許多婦女沒有得到診斷或治療。妊娠期糖尿病，對後代的長期健康有深遠而持久的影響。然而，妊娠前糖尿病與下一代成年後患病風險之間的聯繫，尚未得到充分的研究。在此，來自中國科學院和中國醫學科學院的徐國良和浙江大學的黃荷鳳等研究者表明，妊娠期高血糖使後代更容易發生葡萄糖耐受不良。相關論文以題為「Maternal inheritance of glucose intolerance via oocyte TET3 insufficiency」於2022年05月18日發表在Nature上。糖尿病是一個廣泛存在的主要公共衛生問題；然而，預防和治療糖尿病的努力，收效甚微。糖尿病患者，長期高血糖可增加多系統併發症的風險。母親高血糖，會給後代帶來長期併發症，並對公共衛生產生深遠影響。母親的環境因素，包括不利的生殖細胞或子宮內暴露、照顧行為和牛奶成分，通過代際或跨代的表觀遺傳，重新規劃後代的健康。儘管在哺乳動物中，通過配子進行表觀遺傳已經有報道，但依賴於雌性生殖細胞的表觀遺傳機制仍不清楚。在這裡，研究者試圖確定子代的長期健康，是如何受到孕前高血糖的影響的。在此，研究者表明，妊娠期高血糖使後代更容易發生葡萄糖耐受不良。負責受精卵中5-甲基胞嘧啶氧化和DNA去甲基化的TET3雙加氧酶的表達，在高血糖小鼠(HG小鼠)和糖尿病人模型的卵母細胞中減少。卵母細胞TET3不充分的去甲基化，導致幾個胰島素分泌基因父系等位基因的高甲基化，包括從受精卵到成人的葡萄糖激酶基因(Gck)，主要由於葡萄糖刺激胰島素分泌的缺陷而導致葡萄糖穩態受損。與上述研究結果一致的是，Tet3母體雜合子和純合子缺失的卵母細胞所產生的小鼠後代，表現出與HG小鼠卵母細胞相似的葡萄糖耐受不良和表觀遺傳異常。此外，外源性Tet3 mRNA在HG小鼠卵母細胞中的表達，可改善子代的母性效應。因此，研究者的觀察表明，在卵母細胞發育過程中存在一個環境敏感窗口，通過TET3不足而不是直接干擾卵母細胞表觀基因組，使下一代易發生葡萄糖耐受不良。這一發現表明，對母親進行孕前干預，可能有利於保護後代的健康。圖1. 妊娠前高血糖改變小鼠後代和人類囊胚中控制胰島素分泌的基因的DNA甲基化圖2. TET3在高血糖小鼠和糖尿病人卵母細胞中的表達下降圖3. 妊娠前高血糖改變小鼠後代和人類囊胚中控制胰島素分泌的基因的DNA甲基化圖4. 小鼠卵母細胞中母體TET3缺乏導致後代Gck啟動子去甲基化受損和葡萄糖耐受不良，而外源性TET3在HG卵母細胞中的表達逆轉了母體效應簡而言之，為了研究外源的TET3酶是否能減輕母體對後代的影響，在HG MII卵母細胞體外受精前注射野生型TET3 mRNA或編碼催化不活躍形式的突變型mRNA(以下簡稱TET3-mut)。值得注意的是，在HG MII卵母細胞中添加Tet3 mRNA導致較低的甲基化狀態，例如雄性原核和囊胚中的Gck啟動子。結果顯示，所得到的後代在mRNA和蛋白水平上均表現出GCK的表達增加，並且對葡萄糖的耐受能力增強，曲線下血糖面積(AUC)的下降表明了這一點。Chen, B., Du, YR., Zhu, H. et al. Maternal inheritance of glucose intolerance via oocyte TET3 insufficiency. Nature (2022). https://doi.org/10.1038https://www.nature.com/articles/s41586-022-04756-4
鑽石舞台 發表在 痞客邦 留言(0) 人氣()
留言列表
留言列表