基於醫藥魔方網站行業快訊板塊、NextPharma數據庫以及公開信息，2022年05月的《臨床研究月報》共篩選出10項值得關注的未達主要終點的臨床研究。5月，羅氏TIGIT抗體tiragolumab 「二進宮」，繼小細胞肺癌之後在非小細胞肺癌再次公布失利結果；康乃德S1PR1調節劑CBP-307在中重度潰瘍性結腸炎中主要終點未達到顯著統計學差異，當日股價下跌58%；O藥、K藥也不會是「常勝將軍」，本月相繼失利；COVID-19領域有好消息，但失敗也很常見。在此，為大家篩選臨床研究失利TOP10，以供參考。1. Tiragolumab治療NSCLC的III期研究5月11日，羅氏宣布其抗TIGIT抗體tiragolumab聯合PD-L1單抗Tecentriq（阿替利珠單抗）在一線治療PD-L1高表達局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的III期SKYSCRAPER-01研究中，相較於Tecentriq單藥未達到無進展生存期（PFS）的主要終點。不過，OS數據尚未成熟，羅氏將繼續SKYSCRAPER-01研究至下一次分析。SKYSCRAPER-02研究的失利，已經讓羅氏將SCLC的開發計劃剔除，並終止了國內相關研究（CTR20192655）。SKYSCRAPER-01的再一次失利，也讓tiragolumab在2022年只剩下一線食管癌的臨床III期研究（SKYSCRAPER-08）等待讀數，其他的研究則要等到2025年之後。此前，FDA基於CITYSCAPE（NCT03563716）研究的積極結果，授予tiragolumab聯合阿替利珠單抗一線治療PD-L1陽性轉移性NSCLC的突破性療法資格。CITYSCAPE研究雖然納入人數不多，但在PD-L1陽性患者（n=29）中將ORR提高到了69.0%，疾病惡化或死亡風險降低了71%，mPFS也具有顯著性優勢（16.6 vs 4.1 m）。可以說，SKYSCRAPER-01研究是羅氏寄予厚望的開拓，勢在挑戰PD-1的市場格局。因此，SKYSCRAPER-01的初步數據失利，也給其他TIGIT抗體帶來不小影響，Arcus和 iTeos的股價都在當日出現近30% 的下滑，葛蘭素史克、百時美施貴寶、吉利德、默沙東和阿斯利康等也都有相關產品正在進行相關臨床研究。儘管，SKYSCRAPER-01研究仍有可能獲得陽性的OS數據，但相對於CITYSCAPE的研究優勢已不能同日而語。2. CBP-307治療療潰瘍性結腸炎的II期研究5月3日，康乃德宣布了口服選擇性1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 受體調節劑 CBP-307 治療潰瘍性結腸炎 (UC) 臨床II期研究(CBP-307CN002) 的12周關鍵結果。數據顯示，在第12周，0.2mg CBP-307組在主要療效終點改良Mayo評分較基線的最小二乘（LS）均值變化上顯示出數值上的改善，但未達到統計學意義。不過，康乃德稱基於改良Mayo評分和完整Mayo評分，0.2mg CBP-307組獲得臨床緩解的患者比例更高且具有統計學意義，認為CBP-307 值得在 UC 中進行進一步的臨床開發。但是，康乃德卻計劃尋找戰略合作夥伴，進一步推進CBP-307的臨床研究。受此消息影響，康乃德當日股價暴跌57.72%。儘管股價出現暴跌，但康乃德賬上現金及現金等價物在2021年末仍有2.68億美元（約合17.07億元人民幣），對於尋找對外授權CBP-307的理由，康乃德宣稱是為了將資源集中在其主要候選藥物 CBP-201 的臨床開發。CBP-201是一種IL-4Rα全人源單抗，能夠同時阻斷IL-4和IL-13炎性信號通路從而緩解和治療炎症性疾病。CBP-201與度普利尤單抗（一種針對IL-4Rα的抗體）作用機制相同，但與IL-4Rα的結合區域不同。去年11月，CBP201披露了中度至重度特應性皮炎的臨床II期數據，疾病改善程度並沒有足夠優勢，未達到市場預期成為度普利尤單抗的me-better，也導致股價在1天中暴跌61%。對於IL-4Rα和S1P受體調節劑這兩種已經完成臨床概念驗證，並實現產品的上市的領域。康乃德的接連受挫，無疑會對其產品開發前景和市場潛力造成隱憂。這種擔憂已經體現在資本市場，康乃德股價已經從去年10月的16美元左右，跌至現在的不足1美元（截止5月29日）。5月16日，百時美施貴寶公司（BMS）公布了納武利尤單抗（nivolumab）聯合伊匹木單抗（ipilimumab）一線治療不可切除或轉移性尿路上皮癌（UC）的III期臨床CheckMate-901研究的最新結果。分析中，對比化療，納武利尤單抗聯合伊匹木單抗未能改善腫瘤細胞PD-L1表達≥1%患者的總生存期(OS)，獨立數據監查委員會（IDMC）建議試驗繼續進行以評估其他主要和次要終點。CheckMate-901研究是一項隨機、開放標籤、III期臨床試驗，在未經治療的不可切除或轉移性UC患者中，旨在評估納武利尤單抗+伊匹木單抗（主要研究）或納武利尤單抗+化療（子研究） vs 標準化療之間的療效與安全性。主要研究部分的主要終點包括：不適合接受以順鉑為基礎化療患者的OS，腫瘤細胞PD-L1表達≥1%患者的OS。關鍵次要終點包括：所有隨機化患者的OS，PFS和安全性結局。針對不適合接受以順鉑為基礎化療的患者，CheckMate-901研究還在評估納武利尤單抗聯合伊匹木單抗的療效與安全性。CheckMate-901另有一項關鍵性子研究，針對適合接受以順鉑為基礎化療的患者，對比納武利尤單抗聯合化療與單純化療之間的療效，BMS後期也將繼續報告這些研究結果。此外，在ESMO BC 2022會議期間，也公布了一項在表達HER2的轉移性乳腺癌患者中進行的trastuzumab-deruxtecan（T-DXd，DS-8201）聯合納武利尤單抗臨床Ib期DS8201-A-U105試驗（NCT03523572part2隊列分析結果，顯示與T-DXd單藥的預期療效相比，T-DXd聯合納武利尤單抗未能提高療效。4. MultiStem治療缺血性卒中的II/III期研究5月20日，Athersys宣布，其合作夥伴Healios報告了幹細胞治療產品MultiStem (invimestrocel)在日本缺血性卒中患者中開展的代號為TREASURE的II/III期研究未達到主要終點。受此消息影響，Athersys股價下跌65%。MultiStem® 細胞療法 (invimestrocel) 是Athersys基於一類多能成體祖細胞（或MAPC）開發的幹細胞療法，不同於間充質幹細胞 (MSC) 和其他細胞類型。MultiStem取自健康的成人骨髓，可以使用專有的製造工藝在人體外進行擴展，可以在沒有組織匹配或免疫抑制的情況下給藥。MultiStem已顯示出以多種方式促進組織修復和癒合的能力，例如通過產生治療因子以響應炎症和組織信號損害。Healios是Athersys在日本的合作夥伴。TREASURE研究是一項隨機、雙盲安慰劑對照研究，在18-36小時內通過靜脈輸注對中度至中度重度缺血性卒中患者（基線NIHSS 8-20）給予單劑量 MultiStem®細胞 (invimestrocel) 或安慰劑。該試驗共招募了206名患者，在日本的48個基地開展。雖然未達到90天時的主要終點，但隨着時間的推移所有測量的功能結果支持對接受治療的患者生活質量的長期影響和持續改善。
5. EDP-938治療呼吸道合胞病毒的IIb期研究
5月18日，Enanta Pharmaceuticals公布了N蛋白抑制劑EDP-938在呼吸道合胞病毒（RSV）成人患者的IIb期臨床研究結果。與安慰劑相比，EDP-938未達到總症狀評分(TSS) 降低的主要終點和抗病毒的次要終點。
EDP-938是Enanta開發的N蛋白抑制劑，顯示對RSV-A和RSV-B的納摩爾活性抑制，正在開發用於治療RSV感染，並已被美國FDA授予快速通道指定。此次公布結果的研究是一項隨機雙盲、安慰劑對照的多中心IIb期臨床試驗，旨在評估EDP-938對RSV感染進展的影響。該研究的招募對象是18至75歲且在症狀出現48小時內確診為RSV感染的成人患者，受試者按1:1的比例隨機接受每天一次的800 mg EDP-938或安慰劑治療5天，隨訪14天。結果顯示，總症狀評分(TSS) 降低的主要終點和抗病毒的次要終點均未達到，安慰劑組和EDP-938治療組之間平均總症狀評分沒有統計學差異(p=0.256)。不過，與安慰劑相比，EDP-938組在治療第5天結束時RSV病毒載量降低方面有統計學意義的差異(p=0.033)。同時，EDP-938在試驗中表現出了良好的安全性和耐受性。6．Zetomipzomib治療皮肌炎和多發性肌炎的II期研究5月3日，Kezar Life Sciences宣布了Zetomipzomib（KZR-616）用於治療皮肌炎 (DM) 和多發性肌炎 (PM) 患者的臨床II期PRESIDIO 研究的主要結果。PRESIDIO試驗的關鍵結果顯示，大多數DM和PM患者在總改善評分 (TIS) 的主要終點測量中看到有臨床意義的改善，但未觀察到與安慰劑的顯著性差異。來源：J. Med. Chem. 2018, 61, 11127−11143Zetomipzomib (KZR-616) 是一種新型、FIC的選擇性免疫蛋白酶體抑制劑，在多種自身免疫性疾病中具有廣泛的治療潛力。臨床前研究表明，選擇性免疫蛋白酶體抑制會在幾種自身免疫性疾病的動物模型中產生廣泛的抗炎反應，同時避免免疫抑制。皮肌炎和多發性肌炎是五種自身免疫性肌炎疾病中的兩種，都是慢性的炎症性自身免疫性肌病，其特徵在於肌肉和皮膚的炎症（DM）。雖然使人衰弱的肌肉無力是這些肌病的標誌，但其他內部器官系統功能障礙也可能同樣致殘。治療這些疾病的目的是抑制炎症，增加肌肉力量，防止肌肉和肌肉外器官的長期損傷；然而，DM的治療選擇有限，目前還沒有批准的PM治療方法。除了 PRESIDIO，Kezar 還在狼瘡腎炎患者中進行了II期MISSION試驗。2021年11月報告的中期數據顯示，在完成24周每周一次60 mg劑量zetomipzomib治療的完整療程的5名患者中，2人實現了部分腎臟反應 (PRR)，2 人實現了完全腎臟反應 (CRR)。5月4日，2022 ESMO乳腺癌大會報道了PARP1抑制劑奧拉帕利（Olaparib）聯合ATR抑制劑ceralasertib或WEE1抑制劑adavosertib在二/三線治療轉移性三陰性乳腺癌（mTNBC）中的II期臨床研究（VIOLETTE）最新結果。數據表明，無論是否存在同源重組修復(HRR)基因突變和BRCA突變，與奧拉帕利單藥治療相比，奧拉帕利+ceralasertib未能改善mTNBC患者的無進展生存期（PFS）（HR=0.79，P=0.18）。而對於奧拉帕利+adavosertib組，由於發生了超出預期的≥3級血液學毒性，已提前停藥。VIOLETTE研究是一項前瞻性、開放標籤、隨機、多中心II期研究，旨在評估靶向DNA損傷修復的藥物（Ceralasertib或Adavosertib）聯合奧拉帕利 vs 奧拉帕利單藥治療轉移性三陰性乳腺癌（TNBC）患者的療效和安全性。研究共納入273例患者，隨機分配至奧拉帕利組、奧拉帕利+Ceralasertib、奧拉帕尼+Adavosertib組，並根據是否存在同源重組修復（HRR）突變和BRCA突變進行前瞻性分層。研究的主要終點是由獨立中心審查評估的PFS，次要終點包括客觀緩解率（ORR）、反應持續時間（DoR）、總生存期（OS）及耐受性和安全性評估。8．Elamipretide治療地理萎縮的IIb期研究5月2日，專注於發現、開發和商業化涉及線粒體功能障礙疾病新療法的StealthBio Therapeutics宣布了 elamipretide 治療繼發於乾性年齡相關性黃斑變性（乾性 AMD）地理萎縮 (GA)患者的IIb期ReCLAIM-2研究新數據。結果顯示，該研究未達到低亮度視力 (LLVA) 和地理萎縮 (GA) 進展平均變化的主要終點。不過，一項關鍵的次要終點顯示，elamipretide明顯改善了 GA 患者的視覺功能。Elamipretide是一種易於穿透細胞膜的靶向線粒體內膜的肽化合物，在該膜與心磷脂可逆結合。在臨床前或臨床研究中，觀察到elamipretide可增加線粒體呼吸，改善電子傳遞鏈功能和ATP生成，並減少致病性ROS水平的形成。Elamipretide正在開展心肌病、Barth綜合徵和Leber遺傳性視神經病變的晚期臨床研究以及乾性年齡相關性黃斑變性的臨床研究。ReCLAIM-2是一項隨機、雙盲、平行組、安慰劑對照試驗，旨在評估 elamipretide在48周內對176名GA患者的療效和安全性。Stealth首席執行官Reenie McCarthy說：「儘管我們對該試驗沒有達到其主要終點感到失望，但我們很高興地觀察到elamipretide改善了GA患者的視覺功能」。這一證據也讓我們感到鼓舞，即elamipretide正在改善視網膜中的線粒體功能，這可能為我們提供重要的富集策略。9. TGFβ抗體SAR-439459終止實體瘤研究5月，在ASCO會議公布的摘要中，報告了一項TGFβ抗體SAR-439459單藥和聯合西米普利單抗的實體瘤研究結果。抗TGFβ單克隆抗體SAR439459 (SAR459) 是一種人源、可中和所有TGFβ異構體的抗體。在臨床前模型中，與 SAR459單藥相比，將SAR459與抗PD-1聯合顯示出更好的抗腫瘤活性。在劑量遞增中，觀察到可接受的耐受性，MTD未達到。當劑量≥0.25 mg/kg Q2W 時血漿TGFβ減少 ≥90%，腫瘤內TGFβ呈下降趨勢，與西米普利單抗聯合使用時，初步RP2D為22.5 mg/kg Q3W。在這項包括晚期黑色素瘤、NSCLC、CRC、HCC等多種實體瘤的臨床研究中，根據初步數據，在2B部分中的ORR為 8%，未觀察到臨床反應與基線時的血漿 TGFb水平或治療後的調節水平之間存在顯著關聯。由於腫瘤活檢數量有限，腫瘤 TGFb水平與臨床益處之間的相關性尚無定論。在第2A部分中沒有觀察到任何反應。總體而言，100%的患者至少有1次治療中出現的不良事件（AE），G≥3比例為67%，與治療相關的3級及以上AE為34%，5位患者 (5%) 發生了致命事件。與其他隊列相比，HCC患者的出血和嚴重出血性AE發生率更高。在RP2D中單獨接受SAR459治療的患者數量有限，無法證明由於聯合使用而增加的毒性。總體而言，由於缺乏療效，實體瘤的研究（NCT03192345）已經取消。不過，在2022年1月，賽諾菲就更新了NCT03192345的研究狀態，鑑於競爭格局和一些毒性（主要是出血事件）而終止了該研究。根據在ATS 2022國際會議上發表的研究，在雙盲隨機、安慰劑對照的STOP-COVID19多中心臨床試驗中，Brensocatib並未改善因嚴重SARS-CoV-2感染住院患者的臨床狀況。該研究於2020年6月開始，在14家英國醫院進行，參與者被隨機分配接受每天25毫克的brensocatib或安慰劑，持續28天。190名患者接受了brensocatib，214名患者接受了安慰劑。研究中的所有患者均已確認感染了SARS-CoV-2，並且至少有一個嚴重COVID-19的危險因素，如需要補充氧氣，所有參與者都接受了標準的護理治療。Brensocatib 是一種在研的DPP1口服抑制劑，DPP1是一種負責激活中性粒細胞絲氨酸蛋白酶的酶。目前，地塞米松、Jak抑制劑和抗IL-6抗體等可用於減輕COVID-19的炎症，但其作用機制並不主要是針對中性粒細胞或中性粒細胞炎症。STOP-COVID驗證，旨在驗證通過抑制二肽基肽酶-1 (DPP1) 直接針對中性粒細胞炎症的假設。結果顯示，安慰劑組和brensocatib治療組的死亡率分別為10.7%和15.3%。此外，First Wave BioPharma也報告了FW-COV (氯硝柳胺)治療COVID-19相關GI感染的II期RESERVOIR研究未達到其療效終點。FW-COV是一種專有的微粉化氯硝柳胺口服片劑製劑，用於治療COVID-19相關的胃腸道感染。RESERVOIR臨床試驗是一項兩部分、兩臂、安慰劑對照的研究，檢查氯硝柳胺在COVID-19 GI感染患者中的安全性和有效性。該試驗的兩個主要目標是確認氯硝柳胺治療COVID-19 GI感染患者的安全性，並證明其清除胃腸道SARS-CoV-2病毒的功效。該研究納入150多名患者，結果顯示與安慰劑相比，FW-COV從消化道中清除 SARS-CoV-2病毒的能力並沒有顯示出統計學意義。該公司仍在等待完整的數據集進行分析，包括抗炎生物標誌物、腹部不適變化和中期安全性隨訪，以確定FW-COV計劃的後續步驟。
[1]https://www.gene.com/media/press-releases/14951/2022-05-10/genentech-reports-interim-results-for-ph[2]https://investors.connectbiopharm.com/news-releases/news-release-details/connect-biopharma-announces-week-12-top-line-results-phase-2-cbp[3]https://investors.bms.com/iframes/press-releases/press-release-details/2022/Bristol-Myers-Squibb-Provides-Update-on-CheckMate--901-Trial-Evaluating-Opdivo-nivolumab-Plus-Yervoy-ipilimumab-as-First-Line-Treatment-for-Patients-with-Unresectable-or-Metastatic-Urothelial-Carcinoma/default.aspx;https://mp.weixin.qq.com/s/onAp-g9vaojQSaV0HnxfyA[4]https://www.athersys.com/investors/press-releases/press-release-details/2022/Athersys-Announces-That-Its-Partner-HEALIOS-K.K.-Reported-Topline-Data-From-the-TREASURE-Multistem-Ischemic-Stroke-Study/default.aspx[5]https://ir.enanta.com/news-releases/news-release-details/enanta-pharmaceuticals-reports-topline-data-rsvp-study-edp-938[6]https://www.kezarlifesciences.com/investors/news-events/press-releases/detail/91/kezar-announces-topline-results-from-presidio-trial-of[7]https://mp.weixin.qq.com/s/TC9zstLuZWwthWOeEky-yA[8]https://investor.stealthbt.com/websites/stealthbio/English/5200/us-press-release.html?airportNewsID=e06fe2cb-dcaa-4303-8630-94ee8ef714db[9]https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/210135[10]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10476/presentation/7847
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