7月27日，IDEAYA Biosciences宣布與安進達成臨床試驗合作和供應協議，以評估MAT2A小分子抑制劑IDE397與安進的PRMT5小分子抑制劑AMG 193在MTAP-null 實體瘤中的合成致死組合療效和安全性。
IDE397 是一種選擇性小分子抑制劑，靶向甲硫氨酸腺苷轉移酶2a (MAT2A)，用於甲基硫腺苷磷酸化酶 (MTAP) 缺失的實體瘤患者。AMG 193是安進針對蛋白精氨酸甲基轉移酶 5 (PRMT5) 的開發的一款小分子甲基硫腺苷 (MTA) 抑制劑，作為單一療法或聯合多西紫杉醇用於 MTAP缺失實體瘤，目前正在開展I期臨床試驗。9p21基因缺失是與人類癌症相關的最常見的基因突變之一。除了腫瘤抑制基因 CDKN2A，基因9p21還含有編碼甲基硫腺苷磷酸化酶 (MTAP) 的基因，這是唯一能夠降解甲基硫腺苷 (MTA) 的酶。據估計，MTAP缺失患者約占全部實體瘤的15%，包括約15%的NSCLC、28%的食管癌、26%的膀胱癌和10%的食管胃癌。機制上，MAT2A和PRMT5都是MTAP缺失腫瘤的合成致死靶標。MTAP參與2-甲基硫代腺苷的代謝(MTA)並再生合成SAM所需的甲硫氨酸。在沒有MTAP的情況下，MTA會積聚並作為一種內源的選擇性競爭抑制劑，MTA對PRMT5 SAM結合口袋的優先級是其他PRMTs結合口袋的100倍，這減少了SAM與PRMT5的結合，進而限制了PRMT5的甲基轉移酶活性。這種部分抑制使MTAP缺失細胞更依賴於負責合成SAM的酶甲硫氨酸腺苷轉移酶IIα或MAT2A的活性。由於這種依賴性，當MAT2A也受到藥理抑制時，MTAP的喪失會導致合成殺傷力。這些作用最終都導致PRMT5催化的蛋白質底物甲基化受阻，造成基因表達、DNA複製和基因組完整性等方面的缺陷。
來源：Ryvu Therapeutics
根據雙方非排他性的臨床試驗合作和供應協議，IDEAYA將向安進提供IDE397藥物供應，安進將負責I期臨床聯合試驗。IDEAYA和安進將共同分擔臨床試驗的外部成本，並將共同監督聯合療法的臨床開發。IDEAYA 和安進各自保留其各自化合物的所有商業權利，包括作為單一療法或聯合療法。
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