鑽石舞台

論壇開場，溫茜編輯對在座的嘉賓和觀眾表示了熱烈歡迎，同時對Advanced Science期刊進行了簡要介紹。來自Wiley的國內外期刊編輯也通過視頻，對Advanced Science生物醫學前沿論壇的舉辦表達了祝福。

隨後，12位專家分別以線上和線下的形式，分享了他們的精彩報告。報告聚焦於代謝、免疫、神經、癌症、發育、表觀遺傳、基因編輯、藥物開發及遞送等基礎生物醫學研究以及臨床治療的實際應用，來自線上和線下的觀眾與專家們通過對報告內容的問答和交流，形成了良好互動。同時，各位專家之間也基於不同的研究領域進行了深入探討，促進了生物醫學領域的融合發展，也讓觀眾受益匪淺。

促膽固醇外排降脂新策略

膽固醇是哺乳動物細胞中不可缺少的脂類分子。它不僅參與形成細胞膜，而且是合成膽汁酸以及甾體激素的原料，還可以共價修飾蛋白質，對胚胎發育和細胞增殖至關重要。但血液中高水平膽固醇會導致心血管疾病。在人體內，膽固醇的代謝受嚴格調控。人體獲得膽固醇的兩個主要途徑是內源從頭合成和從食物中吸收。武漢大學宋保亮研究團隊長期致力於膽固醇代謝研究，在膽固醇合成調控機制和小腸膽固醇吸收的分子途徑方面取得了一系列重要原創發現。該團隊系統闡明膽固醇合成的負反饋調控通路—HMGCR降解途徑，揭示進食上調膽固醇合成的分子通路，提出新的降脂策略。鑑定了小腸膽固醇吸收途徑中的一系列重要蛋白，證明膽固醇由小腸細胞主動運輸並闡明詳細機制。並從新疆哈薩克低血脂家系中，發現新的膽固醇代謝調控基因LIMA1。發現抑制ASGR1蛋白促使膽固醇外排入膽汁，進一步通過糞便排出機體，從而降低血液和肝臟脂質水平，對動脈粥樣硬化和脂肪肝有明顯療效。

代謝與神經免疫調控

以外周神經鏈接腦-外周器官的生理基礎、病理變化為研究對象，探討交感神經-免疫信號網絡對代謝的重要功能，闡述外周神經危險信號重塑中樞神經免疫穩態的機制。

表觀遺傳：記住過去、立足當下、面向未來

表觀遺傳的差異使得基因在面對同樣的信號和轉錄因子時能夠有着不同的表達狀態。有趣的是表觀遺傳狀態的變化不僅僅可以改變基因當前的轉錄狀態，還能夠賦予基因記住過往表達狀態，乃至為未來的表達做準備的能力。朱冰將在此報告中闡述表觀遺傳狀態穩定維持的機制、產生轉錄記憶的機制、預防基因過快激活的機制，以及以上機制的生物學意義。

巨噬細胞的代謝和抗感染機制

炎症是雙刃劍，適度炎症反應有助於巨噬細胞清除病原微生物感染，過度炎症導致感染的各種臟器損傷和敗血症、炎轉癌變等病理變化。因此精密調控炎症反應至關重要。我們聚焦闡述一系列激酶和脂及膽固醇代謝酶調控巨噬細胞抗感染的功能和機制。其中發現感染的巨噬細胞也異常表達多種膽固醇代謝酶，並揭示靶向膽固醇合成酶能提高IFN產生，清除病毒，從而降低對肝肺的損傷。並且發現調控淋巴管生成的受體VEGFR3將糖代謝和炎症聯繫在一起對抗細菌感染的機制。這些工作對於我們理解抗病毒抗細菌感染提供新的見解。

細胞藍圖的繪製與應用

自然界中不同物種的未知細胞種類和細胞命運決定機制仍有待深入探索。近幾年所湧現的單細胞組學技術，正在改變人們定義細胞和研究細胞的方式。我們啟動了細胞藍圖計劃，利用自主研發的高通量單細胞分析平台，對不同物種的不同組織進行了系統性的單細胞轉錄組及染色質開放性分析，從而構建了跨物種細胞圖譜。基於圖譜大規模數據，我們建立了單細胞比對系統，並將其應用與幹細胞與再生醫學中細胞分化體系的質量控制。我們構建了深度學習模型Nvwa，用於解釋基因組決定細胞圖譜的潛在轉錄調控機制。細胞藍圖的構建將對生命科學的基礎與臨床研究帶來深遠的影響。幹細胞具有自我更新和向特定組織器官分化的能力，能夠為組織再生和轉化醫學研究提供移植所需的細胞來源，因此研究幹細胞命運的調控功能及機制對組織損傷再生修復至關重要。

IDH突變亞組分型在肝內膽管癌靶向治療中的應用

Intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC) is highly heterogeneous. Here, the authors perform exome sequencing and bulk RNA sequencing on 73 tumor regions from 14 ICC patients to portray the multi-faceted intratumor heterogeneity (ITH) landscape of ICC. The authors show that ITH is highly concordant across genomic, transcriptomic, and immune levels. Comparison of these data to 8 published datasets reveals significantly higher degrees of ITH in ICC than hepatocellular carcinoma. Remarkably, the authors find that high-ITH tumors highly overlap with the IDH (isocitrate dehydrogenase)-mutant subgroup (IDH-SG), comprising of IDH-mutated tumors and IDH-like tumors, that is, those IDH-wildtype tumors that exhibit similar molecular profiles to the IDH-mutated ones. Furthermore, IDH-SG exhibits less T cell infiltration and lower T cell cytotoxicity, indicating a colder tumor microenvironment (TME). The higher ITH and colder TME of IDH-SG are successfully validated by single-cell RNA sequencing on 17 503 cells from 4 patients. Collectively, the study shows that IDH mutant subgroup status, rather than IDH mutation alone, is associated with ITH and the TME of ICC tumors. The results highlight that IDH-like patients may also benefit from IDH targeted therapies and provide important implications for the diagnosis and treatment of ICC.

肝癌相關長鏈非編碼RNA的功能及調控網絡

已知人類基因組中非編碼基因的序列占比高達97%以上，而且非編碼基因的比例隨着物種複雜度的升高而增加，這些早期被認為是「垃圾DNA」的序列可轉錄出大量的非編碼RNA，包括小非編碼RNA和長非編碼RNA。長非編碼RNA（如lncRNA和circRNA）是一類長度大於200個鹼基且不編碼蛋白的非編碼轉錄本。新近發現，許多lncRNA和circRNA轉錄本中存在小開放閱讀框，且可以編碼短肽。我們團隊以肝癌為研究對象，鑑定了一批在肝癌中表達異常的新的lncRNA，如lnc-APUE、lnc-UCID、lnc-Ip53、lnc-UTGF等，並解析了它們的功能和調控網絡及其在肝癌生長和轉移中的作用。其中，HNF4/lnc-APUE/miR-20b/E2F1和lnc-UCID/DHX9/CDK6信號軸調控細胞周期G1/S時相轉換及肝癌增殖生長；p53/lnc-Ip53負反饋迴路和hMTR4-PDIA3P1-miR-125/124-TRAF6通路調控肝癌凋亡抵抗及耐藥；TGF-/SMAD/lnc-UTGF迴路以及lncRNA編碼的短肽MPM和STMP1調控肝癌轉移。這些發現揭示了lncRNA的新功能及肝癌生長轉移的新機制，為抗癌治療提供了新靶點。

小細胞肺癌化療耐藥機制及克服策略

Lung cancer is one of the most devastating diseases worldwide with 5-year survival rate approximately 15%. The high mortality is mainly attributable to the poor understanding of the mechanisms involved in lung tumorigenesis. Our research interest is to decipher the molecular mechanisms involved in lung cancer initiation, malignant progression, trans-differentiation and metastasis, with a long-term goal to identify effective biomarkers for diagnosis and therapeutic targets for personalized medicine. Our recent efforts have resulted in the identification of RET fusion as the novel oncogenic drivers in lung adenocarcinoma. Moreover, our study of animal models has provided convincing evidence to support the lung adenocarcinoma (ADC) to squamous cell carcinoma (SCC) transition (AST). Importantly, this type of phenotypic transition confers the lung tumors with drug resistance. Our future efforts focus on the link between AST and drug resistance through the integrative studies of animal model and human clinic, with the hope to improve lung cancer therapeutics.

化學生物學助力創新藥物開發

本次報告將主要介紹雷曉光課題組如何利用化學遺傳學手段深入探索與人類重大疾病緊密聯繫的程序性細胞死亡的分子機制，進而利用化學生物學、藥物化學、結構生物學等研究手段，發現新的藥物靶標與開發創新型小分子候選藥物。

生理響應性遞藥系統

伴隨着材料化學，分子藥物學及納米生物技術等相關領域的日新月異，受刺激而響應的可編程智能體系為在劑量、時空等尺度上實現精準的藥物遞送提供了可能。在本次報告中，將介紹課題組目前在能隨疾病相關生理信號觸發的智能藥物遞送體系方面的創新與轉化。首先，將討論能隨血糖響應的仿生遞送胰島素方向上的一些進展，特別注重介紹「智能胰島素貼片」的研發以及微針遞藥體系多樣化的應用；另一方面，將介紹癌症免疫治療調節藥物的局部和靶向遞送，用於增強療效並降低系統毒副作用，將着重介紹基於血小板、冷等離子體的一些新療法的創製。

新型抗菌藥物研發

天下苦耐藥久矣！細菌耐藥性是21世紀全球高度關注的公共衛生領域三大威脅之一，其中動物源細菌耐藥性尤其令人關注。我國是全球細菌耐藥性最嚴重的國家之一，採取措施積極防控是國家的重大戰略需求。目前抗菌藥物的研發速度遠遠低於細菌耐藥性的形成和傳播速度。雖然開發新型抗菌藥物仍是治療耐藥性病原菌感染的最有效途徑，但是新型抗菌藥物的發現概率越來越低。圍繞耐藥病原菌高效治療的關鍵科學問題，課題組從源頭發現、過程揭示和末端阻斷三方面系統探究病原菌致病機理、宿主響應機制及化學治療技術，發現潛在抗菌新靶點磷脂酰甘油和核糖體保護蛋白MsrC，基於新靶點設計併合成多種先導化合物，且成藥性良好；發現並命名抗生素先導化合物bacaucin（杆農素），合成系列衍生物，為新型抗菌藥物創製奠定分子基礎；發展宿主導向的抗菌治療策略，揭示宿主細胞介導抗菌藥物耐受性的形成機制，設計靶向宿主細胞和按需給藥的精準抗菌方案，為闡明抗生素後病原擴散現象提供新思路。相關研究豐富了抗菌藥源分子庫，拓展了宿主導向抗菌治療技術，推動抗菌藥物創製的理論創新。

基因編輯技術在基因治療中的應用研究

目前全球已知罕見病超過7000種，80%以上與基因突變直接相關，嚴重影響患者健康和生命，給家庭帶來沉重負擔。遺傳疾病的致病基因鑑定和治療都是領域的難題，而基因編輯技術的出現對於罕見病的診治都有很好的前景。我們首先利用TALEN和Cas9體系建立了5周內快速構建人類遺傳疾病致病突變的小鼠模型的技術體系。我們發現SYK基因新發雜合突變導致人類多發免疫缺陷，並通過小鼠模型進行了驗證，通過骨髓移植證明可以在小鼠模型和病人中治癒該疾病。正如SYK單點突變導致疾病，人類58%的遺傳致病變異都是點突變，因此鹼基編輯技術對於糾正遺傳疾病有重要意義。我們系統進行了優化與改造，通過提高編輯效率，拓展編輯窗口，高效改造原有工具無法編輯的位點，為疾病治療提供了新的超高活性的胞嘧啶鹼基編輯器HyCBEmax、幾乎無脫靶活性且僅編輯1-2個鹼基的ABE9以及同時編輯A、C鹼基的雙鹼基編輯器A&C-BEmax等新工具，在基因治療以及哺乳動物細胞中的分子進化等方面有着巨大潛力。基因編輯技術不但能夠快速構建遺傳疾病模型，驗證致病突變，而且通過定點整合可以安全、穩定表達功能基因，有望實現一次治療終身治癒的療效。

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