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自噬是指通過形成雙層膜結構的自噬體，包裹部分胞質並運送到溶酶體進行降解及回收的過程，對抵抗各種應激和維持細胞穩態至關重要。自噬體形成的關鍵步驟包括隔離膜（自噬體前體）的啟始、成核、延伸以及閉合。人們對自噬體形成分子機制的了解主要來自對單細胞酵母自噬的研究。多細胞生物自噬體的形成過程更加複雜，包括多個獨特的步驟以及多細胞生物特有的自噬蛋白參與。多細胞生物自噬與酵母自噬的一個重要區別在於自噬體形成的位置。酵母自噬體在液泡膜上形成，而多細胞生物自噬體在內質網的多個位點同時形成。鑑定決定自噬體在內質網上形成的信號是自噬領域一個長期懸而未決的科學問題。

北京時間10月5日，發表在《Cell》上的一項最新研究中，來自中國科學院生物物理研究所張宏課題組發現：自噬誘導條件下引起的內質網表面的鈣瞬變是決定自噬體在內質網上形成的關鍵信號。內質網表面的鈣瞬變引起參與自噬起始的FIP200複合物發生液-液相分離，形成的FIP200凝聚體進而與內質網膜蛋白VAPs和ATLs結合定位於內質網，成為自噬體起始位點。

研究者首先發現鈣離子快速螯合劑BAPTA-AM可以抑制參與自噬起始的FIP200複合物在內質網上形成凝聚體，但這一過程不能被慢速鈣離子螯合劑EGTA-AM阻斷。這提示快速的局部的鈣離子變化，而非穩態的鈣離子濃度變化，可能參與了自噬起始過程。研究人員構建了內質網跨膜結構域CYB5與快速鈣離子探針GCaMP6f的融合蛋白，來檢測自噬誘導下內質網外膜表面鈣離子濃度的變化。多模態超分辨活細胞成像（Multi-SIM）顯示，飢餓或Torin1處理等自噬誘導條件下，內質網外膜發生鈣瞬變，這些鈣信號能被BAPTA-AM阻斷卻不能被EGTA-AM阻斷。

進一步研究表明，內質網表面的鈣瞬變觸發參與自噬起始的FIP200複合物發生液-液相分離，形成的FIP200凝聚體通過與內質網膜蛋白VAPs和ATLs結合，定位於內質網上，該結構即為自噬體起始位點。研究還發現，張宏課題組前期鑑定的內質網定位的新自噬蛋白EPG-4/EI24調控內質網表面鈣瞬變的幅度、頻率和持續時間。在EI24敲除細胞中，內質網表面呈現出持續的鈣瞬變，導致FIP200複合物在內質網上異常累積。通過化學試劑處理，或敲低內質網表面鈣通道的活性，可以降低EI24敲除引起的鈣瞬變並拯救其自噬缺陷的表型。

圖. 內質網外膜鈣瞬變觸發FIP200複合物發生液-液相分離，並形成內質網上自噬起始位點的模式圖

綜上，該研究發現在自噬誘導條件下，內質網表面發生的鈣瞬變誘導自噬起始FIP200複合物發生液-液相分離。然後FIP200凝聚體與內質網膜蛋白VAPs和ATLs結合併穩定定位於內質網上，成為自噬起始位點。該工作揭示了內質網表面鈣瞬變是決定自噬體在內質網上形成的關鍵信號，極大地促進了我們對多細胞生物自噬分子機制的理解。

論文鏈接：

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眾所周知，癌症是人類健康的第一「殺手」。雖然近十多年來，癌症治療領域捷報頻傳，不斷有患者延長了生存期，但這些進展依然沒能改變「談癌色變」的局面。其中最主要的原因之一是癌症轉移，即癌細胞從原發腫瘤擴散到身體其他器官。

作為惡性疾病，癌症很容易通過血液和淋巴液等途徑發生轉移。因此，大多數癌症患者最終死於轉移。如果能阻斷轉移就可以顯著提高患者的生存率。然而，到目前為止，開發抗轉移療法困難重重，因為轉移過程是如何在複雜的腫瘤發生級聯中被觸發的仍然難以捉摸。

近日，發表在《Nature Genetics》上的一項新研究中，來自英國劍橋大學癌症研究所的研究團隊發現鈉離子通道調節惡性和正常上皮細胞向血液中脫落，並向遠處器官轉移。這一過程獨立於腫瘤形成。因此，轉移不僅發生在癌細胞中，也會發生在健康細胞中。該研徹底究改變了目前圍繞癌症轉移的思考方式。

由於轉移被認為是一個完全異常的過程，僅限於惡性組織，因此長期以來，科學家們的注意力一直集中在識別基因突變作為癌症轉移的驅動因素上。

在這項新研究中，研究人員將鈉泄露通道非選擇性蛋白（NALCN）確定為癌症轉移和非惡性細胞遷移的一個關鍵調節因子。NALCN負責維持靜息膜電位的背景鈉泄漏傳導。調節可興奮組織的關鍵功能，例如呼吸和晝夜節律；而且，NALCN的功能獲得突變與神經系統疾病有關。然而，對於NALCN在非興奮性組織中的作用科學家們仍知之甚少。

在癌症基因組圖譜中的10022例人類癌症中，NALCN的非同義突變在胃癌、結直腸癌、肺癌、前列腺癌和頭頸癌中富集。這些癌症還包含缺失、無義和移碼突變，頻率與TP53中觀察到的人類癌症的頻率非常相似。這表明NALCN可能是一種腫瘤抑制因子。

為了研究NALCN功能喪失如何影響實體組織中癌症的發生和進展，研究人員培育了攜帶條件NALCN等位基因的小鼠，並誘導其小腸、肝、肺、唾液腺、前列腺、子宮、皮膚和胃發生腫瘤。相同數量的野生型健康小鼠作為對照組。

實驗結果顯示，從小鼠的胃、腸或胰腺腺癌中刪除NALCN並沒有改變腫瘤的發生率，但會顯著增加循環腫瘤細胞 (CTC) 和轉移瘤的數量。用釓（一種NALCN通道阻滯劑）治療這些小鼠同樣增加了CTC和轉移。

當從健康小鼠中刪除NALCN後，導致其上皮細胞以與荷瘤小鼠相同的水平脫落到血液中。這些細胞被轉移到遠處器官並形成正常的結構，包括肺上皮、腎小球和腎小管。例如，來自胰腺的健康細胞被遷移到了腎臟，在那裡它們變成了健康的腎細胞。

這表明，NALCN負責調節惡性和正常上皮細胞向血液中脫落，以及向遠處器官的轉運，被轉移的細胞隨後分別形成轉移性癌症或正常組織。

總之，這項研究徹底改變了目前人們對癌症轉移的看法，表明NALCN可以獨立於癌症調節實體組織的細胞遷移，並將這一過程與腫瘤發生區分開來。這些觀察結果對於理解上皮細胞在健康和疾病中的轉運以及確定抗轉移治療的新靶點具有深遠的意義。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41588-022-01182-0

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海淘這門生意正在變得越來越規範

「我從2015年就註冊了洋碼頭的買手，這麼多年一直很信任平台」，然而在上個月，身在美國的洋碼頭買手汪路卻中止了這份「代購」事業。過去七八年，她用心經營，通過洋碼頭的進口跨境電商貿易每年收入達到十多萬元。

這家誕生於2009年，曾經歷高速擴張，完成7輪融資估值高達40億的獨立跨境電商平台，正在遭受着前所未有的挑戰。8月底，一封來自洋碼頭創始人兼CEO曾碧波的公開信披露了這家跨境電商平台目前所面臨的疫情衝擊、架構調整以及現金流惡化等情況，引發了公眾對「海淘」的關注。

公開數據顯示，中國進口跨境電商市場貿易總額從2020年的2.8萬億元增長到2021年的3.2萬億元，而跨境進口電商用戶數量也從2020年的1.4億人次增長到2021年的1.55億人次左右。

曾碧波在公開信中談到，作為創始人，深感前所未有的壓力：拖欠買手貨款達2億、公司員工只剩不到50人、人去樓空資金困境難解……在靠C2C買手起家的洋碼頭平台上，數千個像汪路一樣的買手也正在等待洋碼頭還款。

洋碼頭危機背後，業內人士認為，在政策及宏觀環境的變化中，跨境電商行業經歷了野蠻生長，來到了理性繁榮時期。企業成本結構的變動和合規化趨勢的要求正在推動行業發生變化，經歷了假貨橫行、售後不完備等問題，海淘這門生意正在變得越來越規範。

拖欠買手2億貨款，資金困境難解

去年2月，汪路就發現平台不太「對勁」，「因為是海淘，所以發貨時間長，等到客人簽收後，這個錢才能到自己賬上。但是從去年開始到賬時間更慢了，從今年2月就開始不到賬了」，當時她詢問官方人員，回復是由於對賬問題，所以未能將貨款及時打入賬戶。到了今年7月，汪路發現消費者下單後，從美國發貨及清關已不能正常完成了，目前6月和7月的包裹一直沒能完成清關。

「洋碼頭自有的貝海物流目前也在我們這邊撤點了，此前我一直是通過這個渠道來發貨的」，汪路發現即便現在想下單，也不知道從哪裡郵寄。據公開資料顯示，貝海國際物流目前覆蓋包括美國、德國和英國等全球20多個國家和地區，用戶在洋碼頭下單後最快3天左右就可以收到海外直郵的包裹。

直到汪路參加了由老闆曾碧波8月份親自主持的買手溝通會後，才知道公司發生的問題。8月底，曾碧波曾在溝通會上承認，基於資金託管等原因，2022年5月1日前的大量歷史貨款已經無法結算，截至8月8日，總共貨款欠款為2億元，這個數字並不包括3800萬元保證金。

9月24日晚，曾碧波再一次發起了線上溝通會，與近百位買手進行溝通。在中國新聞周刊得到的錄音中顯示，曾碧波強調洋碼頭走到了風口浪尖上，正在經歷合規化改造和疫情引發的經營壓力，他透露目前洋碼頭找到了一家有國資背景的投資方，能夠帶來一個多億的注資。

「這些錢去哪兒了，這本身就是一個錯誤，對不對」，汪路表達了困惑，即便後續洋碼頭被併購，併購方能否把這麼多錢還給買手也很難說。目前，汪路在洋碼頭平台上仍有將近15萬元貨款未結算。

張帆在洋碼頭上做韓妝直郵業務，自2021年6月就開始無法提款，目前有10多萬款項未結算。她告訴中國新聞周刊，去年洋碼頭官方一直以要上市，進行紅籌架構，影響賬戶結算為由來安撫買手。據她掌握的情況，目前大約有4000多家買手被欠款，9月底的這次交流只是面向還在洋碼頭上經營的買手，並未邀請此前欠款後不再開店的買手。而在會上承諾的賬單結算，目前也並未實施。

曾碧波在公開接受媒體採訪時，承認拖欠買手2億元貨款，從去年8月資金鍊就開始緊張，平台把賣家的貨款和洋碼頭的運營資金混在一起使用，在2015年到2019年燒了很多錢，最終導致資金緊張。

然而截至目前，傳說中的戰略資本投資並未落實，洋碼頭仍然面臨生死危機。

備受考驗的海淘生意

根據公開報告顯示，2010年前後跨境電商政策和規範逐漸建立，跨境電商得到迅速發展，那時也正是洋碼頭建立後不斷發展的時期。2015年前，洋碼頭大舉招聘海外買手，通過註冊制邀請買手開店，建立國際物流公司來布局全球運輸，迅速在市場嶄露頭角。

到了2015年，洋碼頭的銷售額達到6.6億，同比增長了15倍，這一年洋碼頭在跨境電商行業僅次於天貓國際，復購率高達40%。根據數據顯示，2017年，洋碼頭在獨立跨境電商中市場份額排名第一，達到26.3%。

零售電商行業專家、百聯諮詢創始人莊帥告訴中國新聞周刊，在國家鼓勵跨境電商平台發展的時期，推動自貿區、一帶一路進口業務，那時經濟發展正處於上行期，消費者消費意願也非常強，願意花費更多時間和金錢購買海外產品，再加上資本大力投資推動跨境電商的發展，洋碼頭、蜜芽、HIGO、達令等平台都有不同程度的發展。

根據公開報道，曾碧波此前曾表示疫情對洋碼頭影響不大，平台在2019年和2020年實現盈利，當時是基於曾碧波看到了直播帶貨的發展契機，通過與平台合作，引來了流量，進行了收割，此後洋碼頭還宣布在100個城市大舉開1000家線下門店。

不過隨着疫情的持續，跨境電商遭受不小的考驗。「以前沒有疫情的時候，一般15天就可以從韓國郵寄回來了，現在出現疫情後一般需要30天到40天將貨物送到客人手裡」，張帆提到。

曾碧波在公開信中也表示，疫情對進口電商衝擊嚴重，國際航班運能大幅減少，口岸清關和整體時效鏈路拉長，買手的資金結算回籠受到嚴重影響，用戶訂單取消率比以前更高，業務端持續下滑。現金流狀況進一步惡化，引發了諸多外部供應商債權訴訟和銀行抽貸的連鎖反應，甚至少數債權方通過國內法院要求凍結銀行資金進行保全等。此外，在內部的平台合規改造上也面臨着挑戰。

魔鏡市場情報研究總監高峰告訴中國新聞周刊，在海淘品類占較大比重的美容護膚產品，今年在天貓國際和京東跨境渠道銷售都有明顯的降幅，進口跨境電商貿易整體營收增速相較於前兩年也放緩較為明顯。

「傳統進口跨境電商的發展，一方面受到疫情等宏觀環境影響，消費者整體的消費意願和消費支出下降了，花錢更為謹慎，另一方面則受到新興渠道如直播電商或私域電商的分流影響，傳統電商的增速並不好看。而像洋碼頭這種依靠個人機構進行運轉的獨立跨境電商發展則更不穩定」，高峰強調。

根據公開數據顯示，目前在跨境進口零售電商市場中天貓國際、考拉、京東和唯品會的市場份額排在前列，大約能夠占到八成份額，早已不見洋碼頭等獨立跨境電商的身影。

「跨境業務的發展趨勢並不明朗，存在太多變數」，莊帥認為無論是大平台還是小平台，實際上都應該時刻關注政策和局勢的變化，特別是在國際金融體系中進行結算更應時刻保持謹慎姿態。此次洋碼頭在資金危機中也受到這一因素影響，曾碧波曾提到，在D+輪融資後，1億融資現金全部會用到資金平台改造，因為資金託管到支付寶國際和微信國際之後，需要把大量資金放進去，確保正在經營的賣家貨款能得到及時結算。

海淘生意趨向規範化

9月14日，洋碼頭髮布聲明，稱被欠款商戶系洋碼頭在合規化經營過程中被查出的不良商戶，這與曾碧波接受媒體採訪以及多次與買手的溝通中談到的欠款問題有出入，此外他多次強調平台合規問題，買手需要滿足合規具體規定，提交相關合規文件後才能提款。

在媒體報道中，洋碼頭平台對貨品的鑑定存在不小問題，洋碼頭自身鑑定中心的鑑定流程和鑑定結果也令多位買手存疑。張帆告訴中國新聞周刊，如果鑑定中心鑑定結果為假，會將貨物扣下，並對買手進行罰款。「指責買手店鋪售假，這令人不能接受」，張帆認為現在洋碼頭在貨物品質問題上的表現是類似「又當裁判，又踢球」的行為。

在黑貓投訴平台上，關于洋碼頭平台賣假貨不退款不處理問題的投訴並不少見，多位用戶表示平台對假貨問題坐視不管，也無人受理，此外多個投訴中出現不退款及虛假退款現象。

過去幾年，以洋碼頭等為代表的獨立跨境電商發展在規範化程度上難以與天貓國際和京東全球購等互聯網巨頭相比。「對天貓國際和京東全球購等大型電商平台來說，更多採用的是B2B模式，透過平台對接到廠家，並且提供售後服務培訓等一系列落地服務」，高峰認為海淘這門生意經歷了粗獷發展的階段，正在變得越來越規範和標準。

「洋碼頭的買手都是註冊制，走的是C2C模式，不一定都是職業的機構，註冊後抽空做幾單，賺個外快，這樣的情況下物流、通關以及貨物交付都容易受到影響，這些帶來了消費者極大的信任危機」，高峰認為洋碼頭平台在商品質量和售後服務等方面出現問題的風險更高。

在疫情等因素影響之下，很多買手其實很難保證穩定的貨源。高峰表示，在種種風險的考量下，消費者也會傾向於在比較大的平台上進行購買。在海淘市場發展越來越成熟的今天，信息透明度越來越高，可替代性產品也越來越多。無論從供應鏈能力還是售後能力上來看，消費者在海淘這件事上都需要更強大的背書和托底。

曾碧波在接受採訪時，談到洋碼頭十幾年的沉澱仍有價值，平台積累的買手和用戶也還有價值。如果併購成功後，他計劃將這筆錢用於布局海外，提升海淘直播規模，開啟免稅新零售業務，與線下傳統商業體合作開設體驗店，作為流量抓手，推動直播復購。

莊帥分析，從宏觀來看，互聯網行業發展不斷規範，疫情影響國際貿易業務，國際形勢也出現變化，這些都對物流周期、檢驗檢疫流程和倉儲成本方面提出更高要求，更值得注意的是，免稅店的興起也在對跨境電商平台進一步增長產生影響。

然而在客群精準度上，高峰認為，獨立跨境電商難以與抖音達人直播間和私域電商等媲美。很多買手長時間做海淘，積累時間長了之後，有穩定的貨源和渠道以及相對穩定的客戶群體，就可以自主建立平台，直接觸達到消費者，不會再需要洋碼頭這些平台。

作者：孟倩（616676485@qq.com）

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⚬一款大人小孩都愛的檸香烤雞翅根，有人說它的「味道是有層次的好吃。」

清新解膩的淡淡檸檬果香，奧爾良風味與甜辣，蜂蜜的色澤與香氣.....每次都覺得烤少了。它會變成常駐食譜。

廚友@科媽美食日記：

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