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文/VR陀螺 Welkin

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胰腺β細胞衰竭是糖尿病的標誌。然而，β細胞衰竭的原因仍然不完整。

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同種異體嵌合抗原受體 (Chimeric antigen receptor, CAR)-T 細胞療法是一種有吸引力的細胞免疫療法，尤其是針對 T 細胞惡性腫瘤。然而，合理的 CAR-T 細胞設計是必要的，因為與同種異體 CAR-T 細胞治療相關的併發症，包括移植物抗宿主病 (graft-versus-host disease, GvHD) 和宿主排斥。

2022年9月23日，浙江大學黃河團隊、王東睿團隊及南京北恒生物科技有限公司任江濤團隊合作在Cell Research在線發表題為「Genetically modified CD7-targeting allogeneic CAR-T cell therapy with enhanced efficacy for relapsed/refractory CD7-positive hematological malignancies: a phase I clinical study」的研究論文，該研究檢測了RD13-01 的臨床前和臨床評估結果。RD13-01 是一種健康的供體來源的 CD7 靶向同種異體 CAR-T 細胞，這些細胞經過基因修飾以抵抗自相殘殺、GvHD 和同種異體排斥，並增強抗腫瘤功能。

該研究還首次在患有 r/r CD7+惡性腫瘤的患者中進行了使用 RD13-01 的 I 期臨床試驗，證明了 RD13-01 同種異體 CAR-T 細胞對 CD7+腫瘤表現出可觀的安全性和有效性。

T 細胞惡性腫瘤是高度侵襲性的血液腫瘤，通常與預後不良有關。特別是其復發或難治性 (relapsed or refractory, r/r) ，5 年總生存率 (overall survival, OS) 低於 20%。到目前為止，除了常規化療或造血幹細胞移植 (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) 之外，還沒有治癒性療法，這可能與明顯的併發症和毒性有關。因此，迫切需要開發針對此類疾病的新療法。

在過去十年中，使用嵌合抗原受體 (CAR)-T 細胞的免疫療法得到了快速發展。在使用靶向 CD19 的 CAR-T 細胞的多項臨床研究中，r/r B 細胞白血病和淋巴瘤患者顯示出有希望的反應和持久緩解。然而，CAR-T 細胞對其他類型惡性腫瘤的治療效果仍在研究中。同時，大多數CAR-T細胞產品的自體性導致製造費用高，起始材料質量不穩定，因此對CAR-T細胞療法的更廣泛應用提出了挑戰。

在這項研究中，研究人員開發了健康的供體來源、靶向 CD7 的 CAR-T 細胞 (RD13-01)，這些 CAR-T 細胞的 CD7、T 細胞受體 (T cell receptor, TCR) 和人類白細胞抗原 (human leukocyte antigen, HLA) II 類已被基因耗盡，並引入了 NK 細胞抑制劑 (NK cell inhibitor, NKi) 和常見的細胞因子受體 γ 鏈 (γ chain, γc)。RD13-01 CAR-T 細胞在臨床前模型中表現出強大的抗腫瘤活性。

RD13-01 CAR-T 細胞設計示意圖（圖源自Cell Research）

研究人員進行了一項I 期臨床試驗，共招募了 12 名患者（11 名患有 T 細胞白血病/淋巴瘤，1 名患有表達 CD7 的急性髓性白血病）。所有患者均達到預設終點，11 人進行療效評估。未觀察到劑量限制性毒性、GvHD、免疫效應細胞相關的神經毒性或嚴重的細胞因子釋放綜合徵（等級 ≥ 3）。

研究結果表明，輸注後 28 天，81.8% 的患者（9/11）表現出客觀反應，完全反應率為 63.6%（7/11，包括 AML 患者）。3 名有反應的患者接受了異基因造血幹細胞移植。中位隨訪時間為 10.5 個月，4 名患者保持完全緩解。在幾名患者中觀察到巨細胞病毒 (Cytomegalovirus, CMV) 和/或 Epstein-Barr 病毒 (Epstein-Barr virus, EBV) 再激活，其中一名死於與 EBV 相關的瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)。輸注後檢測到 CD7 陰性正常 T 細胞的擴增。

RD13-01 CAR-T 細胞的安全性和有效性概況（圖源自Cell Research）

總的來說，該研究成功地產生了健康的供體來源的、靶向 CD7 的 CAR-T 細胞 (RD13-01)，並通過額外的基因修飾來克服這些挑戰。RD13-01的開發和改進在臨床前研究中得到了嚴格評估。此外，這項研究首次進行了同種異體 CD7-CAR-T 細胞的人體單臂劑量遞增 I 期臨床試驗，並證明了其在 r/r CD7+ 血液惡性腫瘤患者中的安全性和高反應率。這為未來將CD7-CAR-T 細胞臨床應用於治療惡性腫瘤提供強有力的依據。

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