iNature - STTT | 重要進展！首都醫科大學王喆/宋偉宏等揭示凝集素失調導致阿爾茲海默症的主要機制－鑽石舞台

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阿爾茨海默病 (Alzheimer’s Disease, AD) 是一種起病隱匿的進行性發展的神經系統退行性疾病，其標誌是澱粉樣蛋白-β (amyloid-β, Aβ) 沉積形成神經炎斑塊 (neuritic plaque, NP)。該病主要通過非遺傳風險因素，如衰老、中風、糖尿病和其他疾病，通過不明確的機制促進 AD 發病。此外，NP形成的機制尚不清楚。

凝聚素 (clusterin, CLU) 的失調與 AD 發病機制有關。CLU 是一種分泌蛋白，主要在大腦的星形膠質細胞中合成，但在神經元中是高度誘導 AD 危險因素。敲除CLU能夠通過未知機制顯著降低 NP。

2022年9月23日，首都醫科大學王喆、宋偉宏及濟寧醫學院吳伊麗共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）雜誌在線發表題為「Clusterin transduces Alzheimer-risk signals to amyloidogenesis」的研究論文。該研究發現CLU 上調是AD的主要風險因素，揭示了CLU通過促進澱粉樣蛋白形成進而增加AD風險。

作為老年期痴呆最主要的類型，阿爾茨海默病是一種神經系統退行性疾病，病因迄今尚不明確，表現為記憶減退、詞不達意、思維混亂、判斷力下降等腦功能異常和性格行為改變等。

Aβ 蛋白是澱粉樣神經炎斑塊的主要成分，由澱粉樣前體蛋白 (amyloid precursor protein, APP) 代謝產生的。由APP到Aβ 蛋白有以下歷程 APP 是 I 型跨膜糖蛋白，APP 在膜附近被 α-分泌酶的細胞外蛋白酶裂解，切割釋放出可溶性細胞外片段 sAPPα；同時也被 β-分泌酶 1 (BACE1) 的天冬氨酰蛋白酶裂解，釋放可溶性細胞外片段 APPβ 與膜結合片段 (C99)。緊接着，C99 在膜內被 γ-分泌酶複合物切割，釋放 Aβ 蛋白和細胞內肽 (AICD)。Aβ 蛋白在神經元活動增強的環境下分泌釋放到細胞間質液中，聚集形成寡聚體、原纖維，最終形成斑塊。

該研究發現，在 3 個月的野生型小鼠的大腦中，僅在腦幹神經元中檢測到 CLU；在老年和 2 型糖尿病（胰島素受體抑制）模型小鼠中，CLU 廣泛積聚在皮質神經元中；在中風、乳酸治療、出血和皰疹病毒感染小鼠模型的大腦中，CLU 在神經元和受影響區域的細胞外上調，在由腦室（intracerebral-ventricle, ICV）注射的脂多糖誘導的神經炎症後，CLU上調僅在細胞外。因此，AD所有主要的風險因素都集中在 CLU 上調。CLU 定位於 AD 小鼠中的所有 NP，但在任何條件下均未檢測到神經膠質 CLU。

為了檢查神經元 CLU 上調對澱粉樣蛋白生成的影響，研究人員通過在4.5 個月的 APP/PS1ΔE9 （阿爾茲海默病）小鼠模型的ICV注射表達人 CLU (human CLU, hCLU) ，發現在神經元中過表達的 hCLU增加NP的平均大小，降低了 APP/PS1ΔE9 小鼠的活力，並加重了作為 AD 影響認知的常見症狀的抑鬱/焦慮。此外，具有高度過表達的 hCLU 的神經元顯示減少或消除 NeuN（標記脊椎動物大多數神經元中的胞核）並伴隨有活性 caspase-3，表明細胞凋亡。

進一步研究發現，CLU 通過多種機制增強澱粉樣蛋白生成。與 Aβ1-42 1:1 的 CLU 消除了 BACE2 和胰島素降解酶對 Aβ 的降解。CLU過表達可能通過增強Aβ分泌來減少PN中的細胞內Aβ。

有趣的是，CLU在促澱粉樣蛋白生成的同時，還通過增強外周 Aβ 排泄來抗澱粉樣蛋白生成。當將表達針對 mCLU 的 shRNA 的 AAV8 腹膜內注射到 Thy1-hCLU 小鼠中以外圍抑制 mCLU 時，注射後 3 周腦中的 hCLU 顯著減少。在 AD 小鼠中，腦和血清 mCLU 被 shRNA 輕度抑制，腦 Aβ1-40 和 Aβ1-42 在注射後 7 周分別減少 45.93 ± 9.236% 和 23.76 ± 6.693%。

AD風險通過CLU促進澱粉樣蛋白生成（圖源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

總之，這項研究表明AD 的主要風險因素在 CLU 上調時會聚，CLU發揮抑制 Aβ 降解並促進 Aβ 生成的作用。AD 後未清除的死亡/垂死細胞有通過組蛋白-CLU-Aβ 軸增加不溶性 Aβ 沉積的風險。因此，CLU 促進抗澱粉樣蛋白生成功能可以作為重要參考依據用於臨床治療中。

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01157-x

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