鑽石舞台

12月6日，渤健與Sage Therapeutics聯合宣布，已完成向FDA滾動提交Zuranolone的新藥上市申請（NDA），用於治療重度抑鬱症(MDD)和產後抑鬱症(PPD)。

Zuranolone是一款快速起效、每日一次、持續兩周的口服抑鬱新藥，MDD適應症獲FDA授予突破性療法和快速通道資格，PPD適應症獲快速通道資格。

它是由Sage開發的一款神經活性類固醇(NAS) GABA-A受體陽性變構調節劑(PAM)。而GABA系統是大腦和中樞神經系統的主要抑制信號通路，可以參與調節大腦功能。對於抑鬱症患者，Zuranolone可能有助於快速重新平衡失調的神經元網絡，以幫助改善大腦功能。

今年2月，渤健/Sage宣布，Zuranolone治療MDD患者的CORAL研究到達主要終點，顯示出對抑鬱症狀快速的改善作用，在2周療程的第3天即觀察到了相比安慰劑更明顯的療效。（見：3天見效！渤健/Sage突破性口服抑鬱新藥關鍵III期研究成功）

同年6月，Zuranolone治療PPD的III期臨床SKYLARK達到主要研究終點和所有次要終點。與安慰劑相比，50mg Zuranolone治療組在第15天抑鬱症狀方面表現出具有統計學和臨床意義的改善。（見：渤健產後抑鬱新藥III期臨床成功）

醫藥魔方讀者調研問卷

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12月6日，輝瑞聯合Clear Creek Bio宣布了一項研究合作和獨家許可協議，以推進用於口服治療COVID-19的SARS-CoV-2木瓜蛋白酶樣蛋白酶（PLpro）潛在抑制劑的開發。這項計劃將擴大輝瑞的創新抗感染管道，補充其現有的COVID-19產品組合，即針對不同SARS-CoV-2目標的直接作用抗病毒藥物。

根據協議條款，兩家公司將共同確定PLpro候選藥物，並將其推進臨床，之後輝瑞將全權負責進一步的開發和商業化活動。Clear Creek Bio將收到一筆未公開的預付款，且有資格獲得額外的潛在里程碑付款以及未來產品銷售的特許權使用費。

PLPro和主蛋白酶（Mpro）是新型冠狀病毒產生的兩種重要蛋白酶，兩者對於病毒多聚蛋白的處理和功能性複製酶複合物的組裝是必需的。除了在病毒複製中的關鍵作用外，PLpro還能使宿主的先天免疫失調並介導免疫逃逸。因此，PLpro抑制劑具有雙重作用的潛力——阻斷SARS-CoV-2複製和提高抗病毒免疫力。

Clear Creek Bio是一家處於臨床階段的生物技術公司，專注於開發針對SARS-CoV-2和其他病毒的宿主靶向和直接作用的小分子抗病毒療法。該公司的首個候選藥物Brequinar正在開展一項治療SARS-CoV-2感染的II期臨床。

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BTK是非受體蛋白酪氨酸激酶TEC家族的一員，在B細胞受體（BCR）介導的信號通路中起關鍵作用。BTK可通過多種途徑激活，參與調節B細胞的增殖、成熟、分化、凋亡與遷移。研究表明，BTK在多種B細胞惡性腫瘤中高表達。鑑於BTK在B細胞的一生中都有着不可或缺的作用，其已成為B細胞惡性腫瘤治療領域的兵家必爭之地。

截至目前，全球已上市BTK抑制劑共5款，分別為tirabrutinib（吉利德/小野製藥）、澤布替尼（百濟神州）、伊布替尼（強生/艾伯維）、阿卡替尼（阿斯利康/安斯泰來）和奧布替尼（諾誠健華/渤健）。此外，還有7款處於III期臨床階段。

憑藉其優異的抗腫瘤活性，伊布替尼至今穩坐BTK抑制劑「老大」寶座，後來者都只能先委屈一下當「小弟」。但隨着BTK耐藥突變的出現，「老大」的實力有所削弱，「小弟」們正在努力抓住機會往上擠。在下周即將召開的2022美國血液學會年會上，我們可以看看「老大」和「小弟」們都有些什麼實力~

單藥治療研究

▌澤布替尼單藥治療CLL/SLL

ALPINE研究是一項隨機、開放標籤的III期臨床試驗，截至2022年8月8日，共納入652例患者，旨在評估澤布替尼（每日2次，160mg）對比伊布替尼（每日1次，420mg）治療復發性或難治性慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）患者的療效和安全性。研究的主要終點為研究者評估的客觀緩解率（ORR），次要終點包括研究者和獨立評審委員會（IRC）評估的PFS、緩解持續時間(DOR）等。

IRC和研究者評估的結果均顯示，澤布替尼優效於伊布替尼（HR：0.65；95% CI：0.49-0.86; 雙側P值=0.0024）。在主要的預定義亞組中，包括在不同IGHV狀態和攜帶del(17p)/TP53突變的患者亞組中，澤布替尼組的PFS均優效於伊布替尼組。此外，與伊布替尼組相比，澤布替尼組的ORR更高（86.2% vs 75.7%，雙側P值=0.0007）。

安全性方面，澤布替尼的總體耐受性良好。與伊布替尼組相比，澤布替尼組的終止治療總發生率（26.3% vs 41.2%）更低，其中包括因AE（16.2% vs 22.8%）或疾病進展（PD，7.3% vs12.9%）而終止治療。此外，與伊布替尼組相比，澤布替尼組的房顫/房撲發生率較低（5.2% vs 13.3%）。澤布替尼沒有因心臟疾病引起的5級AE，而伊布替尼組報告了6例（1.9%）。

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