鑽石舞台

2022年4月25日，Nature最新上線的一篇論文顯示，HIV病毒入侵人體細胞的受體CCR5的表達增加導致了老年個體的記憶連接受損，而敲除 CCR5 基因或使用經過 FDA 批准的抑制劑藥物，能夠逆轉年齡相關的記憶下降，這為增強記憶、改善老年記憶下降和喪失開闢了新的方法。

本文將梳理 CCR5 與艾滋病、人類壽命和大腦記憶相關的重要論文，並重點介紹這項新發現。

2018年11月26日，賀建奎團隊對外宣布，其使用 CRISPR-Cas9 基因編輯技術，對受精卵進行基因編輯，並誕生了一對嬰兒。這在全世界範圍內引發了持續的輿論風暴。他當時編輯的是 CCR5 基因，為什麼會選擇編輯 CCR5 基因呢？這要從20多年前的科學發現說起。

1996年6月20日，當時還在紐約大學做博士後的鄧宏魁（現為北京大學生科院教授）在Nature發表論文，首次發現了CCR5基因（當時命名為CC-CKR-5），並證實了CCR5 是 HIV-1 病毒入侵人體細胞的受體，這也是艾滋病領域裡程碑式發現。

而實際上，歐洲就有極少數人天然不會感染艾滋病，他們不會感染的原因正是因為 CCR5 基因的天然突變。這也提示了我們，CCR5 基因是預防和治療艾滋病的一個重要靶點。

那麼，CCR5 除了作為 HIV-1 病毒入侵人體細胞的受體，是否還有其他重要作用？通過敲除 CCR5 基因或抑制其功能的方式來預防和治療艾滋病，是否會帶來其他潛在副作用呢？這些都是需要進一步研究和探索的。

2019年6月3日，加州大學伯克利分校 Rasmus Nielsen 和 Xinzhu Wei 在頂級醫學期刊 Nature Medicine 上發表了題為：CCR5-∆32 is deleterious in the homozygous state in humans 的研究論文【2】。

該研究使用英國生物樣本庫（UK BioBank）的409693個人的基因分型和死亡登記信息，發現CCR5-∆32 等位基因純合個體全因死亡率增加21％，這表明 CCR5-∆32 純和突變是有害的。這也提示了對 CCR5 的基因編輯可能會縮短預期壽命。

然而，這篇 Nature Medicine 論文發表幾個月後，開始接連遭到質疑。

首先是英國布里斯托大學的 Sean Harrison 指出，自己利用英國生物樣本庫（UK BioBank）的數據重複這一研究，但始終無法重複出論文中的結論。

接下來，哈佛大學的 David Reich 發現了一個錯誤導致某些基因型在這種數據集中出現的頻率低於應有的頻率，從而導致論文中的結果出現偏差。

意識到數據出錯的論文作者申請撤回該論文，2019年10月8日，Nature Medicine 正式撤回了這篇論文。

2019年12月23日， Nature Medicine 發表了哈佛大學醫學院的題為：No statistical evidence for an effect of CCR5-Δ32 on lifespan in the UK Biobank cohort 的文章【3】。

研究人員對來自英國生物銀行的全基因組基因分型數據和全基因組測序數據進行了聯合分析。發現 CCR5-Δ32 缺失突變會導致有害的原結論是受到錯誤數據的影響，對相同數據的更深入研究沒有提供 CCR5-Δ32 缺失突變對壽命影響的證據。

早在2016年，加州大學洛杉磯分校的 Alcino Silva 團隊在 eLife 期刊發表了題為：CCR5 is a suppressor for cortical plasticity and hippocampal learning and memory 的研究論文【4】。

該研究發現，CCR5 是神經可塑性和記憶的強大抑制因子，增強 CCR5 表達會導致記憶缺陷，降低 CCR5 表達則會增強記憶，這也揭示了艾滋病患者出現的認知缺陷可能是由於 HIV 病毒過度激活 CCR5 所導致的。

2019年2月21日，加州大學洛杉磯分校的 S. Thomas Carmichael 團隊在 Cell 期刊發表了題為：CCR5 Is a Therapeutic Target for Recovery after Stroke and Traumatic Brain Injury 的研究論文【5】。

該研究表明，CCR5 除了作為 HIV-1 病毒入侵人體細胞的受體，還發揮着抑制記憶和突觸連接的作用。在小鼠中敲除 CCR5 基因，不僅能讓小鼠變得更聰明，還能改善中風後的大腦恢復。

此外，在一個大型中風患者臨床隊列中，研究團隊發現，那些攜帶 CCR5-Δ32 天然突變的人，在中風後表現出更強的神經和認知功能恢復。這表明CCR5 是中風及創傷性腦損傷後神經修復的治療靶點，也是首個被發現的與人類中風後恢復增強有關的基因。

2022年5月25日，加州大學洛杉磯分校的 Alcino Silva 團隊在 Nature 發表了題為：CCR5 closes the temporal window for memory linking 的研究論文【6】。

該研究表明，與年齡相關的 CCR5 及其配體 CCL5 在神經元中的表達增加會導致老年小鼠的記憶連接受損。而通過基因編輯敲除 CCR5 基因，或口服 FDA 批准的艾滋病藥物 CCR5 抑制劑馬拉維若（Maraviroc），都能夠逆轉老年小鼠的記憶連接受損。

這項研究揭示了記憶連接背後的分子機制，並提出了增強老年個體記憶，以及對痴呆症進行早期干預的新方法。

我們的大腦很少記錄單一的記憶，而是將這些記憶組團打包，以便在回憶一個重要的記憶時會觸發對其他相關記憶的回憶，即記憶喚起（memory recall）。然而，隨着年齡的增長，我們的大腦逐漸失去了連接相關記憶的能力。

細胞的表面布滿了各種受體蛋白，生物大分子要想進入細胞，首先要和與其匹配的受體結合，這些受體就像門把手一樣提供了進入細胞內部的通道。對於導致人類患上艾滋病的 HIV-1 病毒而言，就需要與 CCR5 受體結合才能入侵人體細胞。如果細胞上沒有 CCR5 受體，那麼 HIV-1 病毒也就無法入侵和感染。

早在2016年，Alcino Silva 團隊在 eLife 期刊發表論文，發現 CCR5 的表達會抑制記憶喚起，這也揭示了艾滋病患者出現的認知缺陷可能是由於 HIV 病毒過度激活 CCR5 所導致的。

在這項最新研究中，Alcino Silva 團隊發現，增加中年小鼠大腦中 CCR5 基因的表達會干擾記憶聯繫，而敲除 CCR5 基因的小鼠能夠將正常老鼠無法連接的記憶聯繫起來。

研究團隊進一步嘗試了藥物干預，他們選擇了輝瑞公司開發艾滋病治療藥物馬拉維若（Maraviroc），該藥物已於2007年獲得 FDA 批准上市。實驗結果顯示，口服馬拉維若（Maraviroc）後，小鼠大腦細胞中的 CCR5 被成功抑制。與敲除 CCR5 基因相同，口服馬拉維若（Maraviroc）後的老年小鼠的記憶連接得到增強。

這些發現表明，馬拉維若（Maraviroc）可以幫助恢復年齡相關的記憶喪失，以及逆轉 HIV 感染引起的認知缺陷。

通訊作者 Alcino Silva 表示，這項研究揭示了記憶是如何下降和喪失的，為減緩記憶喪失提供了可能。下一步將組織一項臨床試驗，在人類中測試馬拉維若（Maraviroc）對早期記憶喪失的影響。

共同通訊作者：Alcino Silva（左），Miou Zhou（右）

這項研究還引出了另外一個問題，人類為什麼會需要 CCR5 基因來干擾自己記憶連接的能力呢？

Alcino Silva 表示，如果我們總是能記住一切事情，那麼生活將無法繼續，CCR5 或許就是大腦用來過濾掉不太重要的細節的過濾器，從而讓我們去連接更有意義的記憶和體驗。

2019年9月11日，北京大學鄧宏魁、解放軍總醫院第五醫學中心陳虎、首都醫科大學附屬北京佑安醫院吳昊合作，在《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）發表了題為：CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia 的研究論文【7】。

這項臨床試驗，利用 CRISPR-Cas9 基因編輯技術，在人成體造血幹細胞上進行 CCR5 基因編輯，實現了經基因編輯後的成體造血幹細胞在人體內長期穩定的造血系統重建。然後對一個患艾滋病和急性淋巴細胞白血病的27歲男性進行治療。治療後病人的急性淋巴白血病達到形態上的完全緩解，病人的 T 細胞呈現一定程度上對 HIV 病毒的抵抗能力，但效率較低，未發現脫靶效應和副作用。

這項基因編輯是在成體造血幹細胞上進行的，因此並不會對其他組織器官及生殖系統產生影響。該工作初步證明了基因編輯的成體造血幹細胞移植的可行性和在人體內的安全性，將會促進和推動基因編輯技術在臨床應用領域的發展。

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