化學與材料科學 - 得克薩斯農工大學Robert Tsai教授團隊 Small：設計和開發粘膜粘附化療貼片治療口腔癌前病變－鑽石舞台

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口腔癌的死亡率很高，其五年生存率 (66%) 是所有主要類型癌症中最低的之一。倖存的患者通常不得不忍受由治療引起的功能障礙和毀容。超過 90% 的口腔癌是鱗狀細胞癌，可能是由可臨床識別的口腔癌前病變（粘膜白斑或紅斑）發展而來。

得克薩斯農工大學蔡教授團隊開發了一種粘膜粘附化療貼片，作為一種非侵入性療法用於口腔癌前病變的治療，從而預防口腔癌的形成。該設計根據藥物的協同作用，採用 3D 打印技術，將新型藥物組合奧沙利鉑和霉酚酸酯嵌入多層粘膜粘附貼片中以可控和持續的方式給藥，並在大鼠動物模型試驗中證實了其功效。相關工作以「Designing a Mucoadhesive ChemoPatch to Ablate OralDysplasia for Cancer Prevention」為題，發表於《Small》。

本文要點

1. 新型粘膜粘附化療貼片的設計和開發

為了在口腔癌前病變轉變為癌症之前將其根除，根據藥物的協同作用開發了奧沙利鉑(oxaliplatin，OXP)和霉酚酸酯 (mycophenolate，MPS)新型組合，採用計算機輔助 3D 打印技術，將該組合嵌入可控釋的多層粘膜粘附貼片中 (圖1)。經過多輪測試和優化，設計出v6.4化療貼片，實現了OXP和MPS的可控緩釋，藥物側漏極小，在4℃或4℃以下具有相當的藥物穩定性，可保持長達 12 個月。體內分析結果顯示幾乎所有貼片都能粘附在舌背表面長達 4 小時，並顯示 OXP 和 MPS 可持續釋放到舌組織達3-4 小時。

圖1粘膜粘附化療貼片的設計和開發。該設計將具有協同作用的藥物組合，採用3D 打印技術嵌入多層粘膜粘附貼片中，提供了一種用於口腔癌前病變的非侵入性治療方法，從而預防口腔癌的形成。

2. 新型化療貼片的應用及其初步療效

為了驗證新型化療貼片的功效，建立了4-nitroquinoline-1-oxide (4NQO)誘導的低度口腔上皮發育不良Sprague Dawley (SD)大鼠動物模型，將其局部應用於舌背表面低度口腔上皮發育不良病灶2 小時 × 5 天，組織活檢分析結果證實OXP-MPS 貼片可顯著地消融發育不良等癌前病變 (圖2)。並且在健康大鼠貼片治療(4 h × 5 d) 48 小時後取血液和組織標本評估了其毒副作用，發現其對正常上皮細胞無損傷，全身毒副作用亦很小 (圖3)。本研究顯示此種新型粘膜粘附化療貼片具有治療口腔癌前病變的潛力，可以作為一種無創療法的選擇。

圖2. OXP-MPS化療貼片治療4NQO 誘導的低度口腔上皮發育不良大鼠動物模型的功效。舌背表面低度口腔上皮發育不良(OED)均經過活檢證實，然後用 OXP-MPS 貼片或空白貼片治療2 小時 × 5 天。各治療組恢復 10 天后再次活檢以驗證其療效。A) 卡方分析結果顯示O-M 貼片(n = 9) 與空白貼片 (n = 10)比較，有將低級 OED逆轉為正常上皮的顯著功效(p = 0.0027)。B) 雙側 t 檢驗分結果表明O-M 貼片(n = 9) 與空白貼片 (n = 10)比較，能顯著降低基底層和副基底層上皮的有絲分裂活性(Ki67);條形圖顯示平均值±標準誤(sem), *p < 0.05。

圖3. OXP-MPS 化療貼片的局部和全身毒副作用。健康 SD 大鼠貼片治療(4 h × 5 d)完成48 小時後取血液和組織標本評估其毒副作用。A) 局部毒性通過口腔黏膜的Ki67和CC3免疫組化染色確定。A) 舌上皮中 Ki67 和 CC3陽性細胞的定量分析。全身毒性由 B) 肝功能測試和 C) 全血細胞計數來確定。鹼性磷酸酶磷酸酶:ALT，丙氨酸氨基轉移酶:AST，天冬氨酸氨基轉移酶:WBC，白細胞；紅細胞，紅細胞。條形圖顯示平均值±標準誤(sem)。通過兩側 t 檢驗分析確定O-M 貼片 (n = 12) 和空白貼片 (n = 10)之間的差異， p 值 ≤ 0.05 (*) 為顯着或 p 值 > 0.5 為不顯着 (n.s.)。

原文鏈接

X. Liu, Q. Li, Y. Wang, M. Crawford,P. K. Bhupal, X. Gao, H. Xie,D. Liang, Y.-S. L. Cheng, X. Liu,R. Y. L. Tsai. Designing a MucoadhesiveChemoPatch to Ablate Oral Dysplasiafor Cancer Prevention.Small 2022, 2201561.

https://doi.org/10.1002/smll.202201561

作者簡介

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得克薩斯農工大學Robert Tsai教授（https://ibt.tamu.edu/faculty/robert-tsai.htm）專注於在組織再生、過早衰老以及癌症發展、預防和治療等生物學背景下，幹細胞和癌細胞自我更新的分子機制。採用多種生物平台，包括分子干預、原代細胞、細胞系模型、動物模型、臨床標本和全基因組數據分析來研究癌症和衰老中的染色質調節機制。另一方面，蔡教授的團隊還專注於轉化醫學的三個項目。首先是使用大鼠口腔癌前病變模型，測試新的粘膜粘附化療貼片消融口腔粘膜發育不良等癌前病，防止其進展為口腔癌的作用。第二個是使用小鼠原位腦腫瘤模型，確定一類新型納米藥物治療膠質細胞瘤的功效。三是開發基於DNA甲基化變化的新診斷工具，以預測肝癌或口腔癌的發展以及與年齡相關的疾病的風險。長期目標是將這些產品用於臨床應用。

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