鑽石舞台

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PD-1抗體作為一種免疫檢驗點抑制劑 (Immune checkpoint inhibitors, ICIs) 已被FDA批准應用於多種腫瘤的臨床治療，包括肺癌、黑色素瘤、頭頸癌等。但在臨床推廣和應用中還面臨着兩個嚴峻問題：一個是部分病人無法對PD-1的治療產生應答，即出現初始抗性 (Primary Resistant) 的臨床問題；另一個是部分病人雖然初始有應答，但隨後會對PD-1的治療產生抗性，即獲得性抗性 (Acquired Resistant) 問題【1】。這兩個問題極大限制了PD-1 的臨床應用。

2021年11月1日，來自美國維克森林大學醫學院的魯勇課題組（現已任職於Houston Methodist/Weill Cornell Medicine，詳情請見本文最後）在Nature Biomedical Engineering上發表了題為 Elimination of acquired resistance to PD-1 blockade via the concurrent depletion of tumour cells and immunosuppressive cells的研究論文，首次從殺傷腫瘤中各種免疫抑制細胞的角度，為克服PD-1抗體治療過程中出現的抗性問題提出了解決方案。

雙特異性T細胞銜接器（bispecific T-cell engager，BiTE）是一種能夠同時結合腫瘤相關抗原（tumor associate antigen， TAA）和 CD3 複合物的抗體類抗腫瘤藥物。傳統的技術是通過靶向TAA 來實現腫瘤內T細胞上CD3信號通路的再激活，從而達到殺傷腫瘤細胞的效果【1-3】。自上世紀90年代起，針對雙特異性抗體療法的設計和改進已經有了近30年的研究。然而，目前為止只有安進公司（Amgen）的Blinatumomab (針對CD19 的 BiTE) 被FDA 批准用於治療復發或難治性急性淋巴細胞白血病 (acute lymphoblastic leukemia, ALL)【4,5】。以細胞因子風暴（cytokine storm）為主的副作用限制了其他針對實體瘤的BiTE所進行的臨床測試。僅在2021年，安進公司就暫停了4種 BiTE的一期臨床試驗, 所涉及的抗原包括FLT3, BCMA, CD33和EGFRVIII。除了嚴重的副作用之外，半衰期短，TAA特異性低以及抑制性腫瘤微環境都是限制BiTE在體內發揮抗腫瘤效應的重要因素。因此，提升雙特異性抗體的有效性並降低其副作用能夠極大的促進該療法在臨床的廣泛應用。