2001年人類基因組初稿的發表徹底改變了癌症基因組學領域，加速了精準醫療時代的發展。科學家們發現了肺癌的各種關鍵驅動基因，並開發了大量的分子靶向治療、免疫治療以及相應的伴隨診斷。截至2021年7月31日，FDA共批准了用於治療各種亞型肺癌的30種分子靶向治療或免疫治療的藥物。在過去的50年裡，肺癌患者的5年生存率提高了近10%，從1975-1977年的12.5%提升至2011-2017年的21.7%。2021年美國癌症研究協會（AACR）為紀念美國《國家癌症法案》通過50周年，推出AACR癌症進展報告2021，並基於肺癌部分內容製作了一段視頻，闡述肺癌治療50年的重大進展，今天再看仍覺欣喜。醫學的進步直接關乎人類的發展，疫情肆虐的今天，需要更多對科學的信心與敬畏，讓我一起來回顧這段載入史冊的醫學發展。1971年：通過《國家癌症法案》. 1971年12月23日，尼克松總統簽署《國家癌症法案》（下圖）。美國國家癌症研究所（NCI）主任Sharpless教授評價：「50周年紀念是對該法案初衷的再次肯定——團結起來，沒有什麼能阻止我們終結癌症」。2003年：FDA批准EGFR抑制劑吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙）用於鉑類為基礎和多西他賽化療失敗後的局部晚期或轉移性NSCLC的治療。圖片來自網絡.吉非替尼（易瑞沙）
2004年：明確EGFR突變的意義
2005年：發現TKI耐藥中的EGFR T790M突變
2006年：血管生成抑制劑貝伐珠單抗（Bevacizumab，安維汀）新增NSCLC適應症
2007年：發現ALK重排、ROS1重排和MEK1突變
2010年：發現FGFR擴增
2011年：FDA批准ALK/ROS-1抑制劑克唑替尼（Crizotinib，賽可瑞）用於ALK陽性局部晚期和轉移性NSCLC的治療
2015年：FDA加速批准針對EGFR T790M突變的三代EGFR抑制劑奧希替尼(Osimertinib，泰瑞沙)上市
2015年：免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗（Pembrolizumab，可瑞達）獲批用於晚期NSCLC二線治療2016年：cobas EGFR突變檢測獲批（cobas液體活檢CDx）2017年：帕博利珠單抗獲得FDA批准，成為第一個不限癌種、而基於MSI-H/dMMR生物標誌物的抗腫瘤藥物。2017年：FDA批准BRAF抑制劑達拉非尼（Dabrafenib，泰菲樂）聯合MEK抑制劑曲美替尼（Trametinib，邁吉寧）用於治療BRAF V600E突變的轉移性NSCLC。2017年：腫瘤突變負荷（TMB）被認為與免疫檢查點抑制劑應答相關的生物標誌物2018年：FDA加速批准首個NTRK靶向藥拉羅替尼(Larotrectinib，Vitrakvi)用於治療攜帶NTRK基因融合的局部晚期或轉移性實體瘤（不限癌種）2020年：FDA批准PD-1抑制劑納武利尤單抗(Nivolumab，歐狄沃)聯合CTLA-4抑制劑伊匹木單抗(Ipilimumab，逸沃)用於晚期NSCLC的治療圖片來自網絡
2020年：FDA批准液體活檢產品Guardant360 CDx，用於所有實體瘤類型的綜合基因組分析（CGP）；並作為伴隨診斷，用於識別有EGFR突變的轉移性NSCLC患者，以幫助醫生判斷能從奧希替尼治療中獲益的患者。這是FDA批准的首個將NGS和液體活檢技術結合的診斷產品。2020年：FDA批准RET抑制劑塞爾帕替尼(Selpercatinib，Retevmo)用於治療RET融合陽性的轉移性NSCLC成年患者。2020年：FDA加速批准MET抑制劑卡馬替尼(Capmatinib，Tabrecta)用於治療轉移性MET 14號外顯子(MET ex14)跳躍突變的NSCLC患者。2021年：FDA加速批准EGFR-MET雙特異性抗體Amivantamab-vmjw（Rybrevant）用於治療在含鉑化療期間或之後發生疾病進展，且攜帶EGFR 20號外顯子插入（ex20ins）突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者。這是FDA批准的首個用於EGFR ex20ins突變的靶向藥物。2021年：FDA加速批准KRAS G12C抑制劑Sotorasib（Lumakras，AMG510）用於治療攜帶KRAS G12C突變的NSCLC患者，這是首款靶向特定KRAS基因突變的抗腫瘤藥物。肺癌發生和進展的機制具有複雜性和異質性。基礎研究發現告訴我們，肺癌是由數個關鍵基因的改變驅動的，也就是突變，例如大鼠肉瘤基因(RAS)、表皮生長因子受體(EGFR)、成纖維細胞生長因子受體（FGFR）、間變性淋巴瘤激酶(ALK)、c-ros原癌基因1(ROS1)、轉染重排基因(RET)、間質表皮轉化因子(MET)和神經營養受體酪氨酸激酶(NTRK)等。肺癌基因組的分子特徵突出了癌症基因改變的多樣性，這些發現為肺癌生物學提供了重要的機制研究基礎，並推動了分子靶向治療這類高效抗腫瘤治療方法的開發。除了揭示肺癌遺傳和表觀遺傳基礎的發現外，數十年的免疫學基礎研究使得人們鑑定出免疫檢查點蛋白，包括作為免疫反應「剎車」系統PD-1和CTLA-4，可以幫助癌細胞逃避免疫系統的攻擊。這些知識直接推動免疫檢查點抑制劑的開發。免疫檢查點抑制劑治療在許多肺癌患者中產生了顯著持久的緩解。最後，還有生物標誌物的發展，這些生物標誌物是開發癌症治療伴隨診斷檢測的基礎。伴隨診斷檢測通過確定患者肺癌中是否存在特定的細胞或分子特徵來指導治療決策。相信在不久的未來，科學的發展將深入推動肺癌慢病化管理，實現更長的生存時間更好生活的質量。參考文獻
AACR CancerProgress Report 2021
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