光熱治療（Photothermal therapy，PTT）作為一種腫瘤光學治療策略，通過將光能轉化為熱能，可以有針對性地在局部殺死癌細胞，在惡性腫瘤治療方面具有微創、長效、安全等特點，受到廣泛關注。然而強激光（局部溫度到達50℃）在破壞腫瘤的同時可能導致腫瘤附近正常器官被灼傷。控制治療溫度不會引起正常組織損傷但治療效果不理想。如何實現較低溫度下（小於42℃）進行光熱治療（Mild-temperature PTT）對於癌症光學治療的未來臨床轉化具有重要價值。熱休克蛋白（Heat shock proteins, HSP）是一種在細菌和哺乳動物體內廣泛存在的一類熱應急蛋白。當生物體暴露於高溫時會合成此種蛋白以保護自身。因此，在光熱治療過程中抑制熱休克蛋白的合成能夠降低腫瘤細胞的耐熱性，從而提升腫瘤光熱治療的效果和降低治療所需要的溫度，達到腫瘤低溫光熱治療的目的。
傳統抑制熱休克蛋白合成的方法主要通過化學小分子抑制劑（如藤黃酸、17-AAG、JG-98等）或siRNA等方法實現。但是大多數化學小分子抑制劑往往水溶性差、毒性大，而siRNA往往遞送效率低且自身不穩定，限制了這些方法在低溫光熱治療過程中的應用。科研人員長期致力於尋找更有效的熱休克蛋白抑制策略用於提高腫瘤低溫光熱治療效果。
氣體治療（Gas Therapy）作為一種新興治療策略，在腫瘤治療中逐漸受到重視。許多治療氣體如一氧化碳、一氧化氮、硫化氫、氧氣和二氧化硫在細胞、組織或有機體的各種生理過程中發揮重要的調控作用，因此在應對包括癌症在內的各種疾病治療中顯示出具有巨大潛力。然而，從未有報道利用氣體調控熱休克蛋白來增強腫瘤低溫光熱治療效果。
中國科學院深圳先進技術研究院生物醫藥與技術研究所研究員蔡林濤團隊與香港科技大學/香港中文大學（深圳）唐本忠團隊等合作，在前期研究基礎上（ACS Nano 2020, 14, 9, 11452–11462），利用羰基鐵合成了一種新型兩親性治療氣體載體材料（mPEG(CO)），通過與具有近紅外二區發射的AIE聚合物光熱材料進行共組裝，構建了一種腫瘤微環境觸發的AIE納米載藥系統（AIE納米炸彈）。當納米炸彈與腫瘤微環境中過表達過氧化氫相遇，會迅速釋放一氧化碳氣體，所產生的一氧化碳氣體不僅可以一定程度抑制腫瘤細胞的快速增殖，在利用AIE材料進行光熱治療過程中，可以有效抑制熱休克蛋白的過表達，從而提高腫瘤低溫光熱治療的效果。
該工作中，研究人員使用十二羰基三鐵和巰基聚乙二醇（mPEG2000 SH）合成了聚合物載體材料mPEG(CO)，並進一步將mPEG(CO)與AIE聚合物材料PBPTV共組裝，形成直徑約71 nm的納米雜化聚集體（PBPTV@mPEG(CO)）。該聚集體在808 nm激光的激發下，可發射強烈的近紅外熒光，光譜可拖尾進入近紅外二區波段。此外，該聚集體具有高達38.1%的光熱轉化效率。進一步研究表明，過氧化氫（H2O2）的存在可觸發納米雜化聚集體如炸彈爆炸般在局部範圍短時間內釋放大量的CO氣體。
進一步細胞實驗表明，當將該納米聚集體分別與腫瘤細胞與正常細胞共孵育後進行低溫光熱治療，僅在腫瘤細胞存在的情況下釋放CO氣體，而在正常細胞存在的情況下並不釋放。腫瘤細胞的增殖得到有效抑制。免疫印跡分析結果表明，當納米聚集體存在時，低溫光熱處理的腫瘤細胞中的熱休克蛋白表達水平得到極大抑制。研究結果表明，腫瘤細胞中過量表達的雙氧水促進了納米聚集體中CO氣體的釋放，從而抑制了熱休克蛋白的合成，降低腫瘤細胞的耐熱性，從而提升了腫瘤低溫光熱治療的效果。而正常細胞由於熱休克蛋白表達過程不受影響，因此避免了光熱治療對其造成的損傷。為進一步證實該策略的臨床轉化潛力，研究人員開展了初步小動物實驗，結果表明，注射了PBPTV@mPEG(CO)納米聚集體的小鼠在低溫光熱治療下，腫瘤生長得到極大抑制。免疫熒光成像結果表明，腫瘤部位的熱休克蛋白表達受到極大抑制。治療過程中小鼠體重沒有明顯變化，血液生化指標顯示正常，說明了該納米聚集體在提高腫瘤低溫光熱治療的轉化潛力。
綜上所述，該工作開發了新型AIE納米氣體藥物遞送系統，首次提出基於一氧化碳氣體抑制熱休克蛋白的獨特策略，為腫瘤低溫光熱治療提供了新思路。目前，研究團隊正進一步探索一氧化碳氣體抑制熱休克蛋白表達的分子機制，該研究有助於氣體治療的生物醫學應用，並為腫瘤低溫光熱治療提供了新思路。
相關研究成果以H2O2-Responsive NIR-II AIE Nanobomb for Carbon Monoxide Boosting Low-Temperature Photothermal Therapy為題，在線發表在《德國應用化學》（DOI：10.1002/anie.202207213）上。研究工作得到中國科技部政府間國際科技創新合作重點專項及合成生物學專項、國家自然科學基金、深圳市基礎研究項目等的支持。
圖1.AIE納米炸彈構建及其用於腫瘤低溫光熱治療作用機理示意圖
圖2.（A）納米炸彈水溶液的紫外吸收光譜（藍色）和熒光發射光譜（紅色）；（B）通過TEM和DLS測量出納米炸彈的粒徑。比例尺100 nm；（C）納米炸彈的EDS元素分析。比例尺50 nm；（D）在808 nm近紅外激光下，熱成像相機記錄的納米炸彈溶液升溫曲線。實驗結果表明納米炸彈具有穩定的顆粒性質及優良的光熱性能
圖3.（A）紫外光譜曲線變化揭示經還原血紅蛋白測試的納米炸彈溶液中CO的釋放過程；（B）共焦熒光顯微鏡成像癌細胞和正常細胞中CO的表達。比例尺10 mm。實驗結果表明納米炸彈能夠響應過表達的過氧化氫並釋放CO氣體
圖4.（A）細胞死活染色實驗，紅色代表死細胞，綠色代表活細胞。比例尺300 mm；（B）細胞在不同實驗條件下處理後HSP70蛋白的表達水平對比。實驗證明納米炸彈能夠有效抑制癌細胞在光熱升溫作用下HSP70蛋白的表達，從而提高低溫光熱治療癌症的效率
來源：中國科學院深圳先進技術研究院
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