截至目前，超過50%臨床獲批的小分子藥物都直接來自於天然產物或其衍生物。然而，在合理的成本和時間範圍內實現大多數天然產物的全合成，仍然十分困難。合成生物學的出現和發展，為複雜天然產物的綠色高效合成提供了新的思路。大自然是偉大的化學家，它通過基因編碼生物合成酶來催化合成天然產物。「師法自然」的合成生物學已經在全合成領域獲得了諸多應用。
近日，深圳灣實驗室唐嘯宇研究員、中科院深圳先進技術研究院合成生物學研究所羅小舟研究員等在《國家科學評論》（National Science Review, NSR）發表Perspective文章，回顧了「合成生物學在全合成領域的應用」。文中，作者用三個代表性案例介紹了合成生物學對天然產物及其衍生物全合成領域的啟發與應用，並對其在全合成領域的前景進行了展望。
案例一：來自鏈黴菌的抑菌天然產物——促腸活動素（enterocin）
對天然產物的生物合成途徑進行解析，可以推動全酶合成天然產物的研究。促腸活動素具有獨特的三環籠狀骨架結構。經過十多年的努力，加州大學聖地亞哥分校的Bradley Moore課題組最終闡明了促腸活動素的生物合成途徑，並成功在體外實現了促腸活動素的酶促全合成，總產率約為25%。該項研究也是首個複雜天然產物全酶合成的例子。
此外，天然產物的生物合成途徑還可以啟發化學全合成。2021年，慕尼黑工業大學的Thorsten Bach團隊利用仿生策略，以生物合成途徑中的級聯Aldol縮合為關鍵步驟，成功實現了促腸活動素的首次化學全合成。
促腸活動素的全酶合成和化學仿生合成
案例二：一線抗瘧藥物——青蒿素
青蒿素在全球範圍內廣泛用於治療瘧疾，但是藥源供應受氣候和青蒿產量的影響，價格波動較大。為了穩定供應青蒿素，加州大學伯克利分校的Jay Keasling課題組將青蒿素生物合成途徑相關的基因導入釀酒酵母，並通過多種合成生物學策略將青蒿酸的產量提高到了可以商業化生產的25 g/L。基於此，他們通過化學合成，將青蒿酸進一步轉化成青蒿素。這是合成生物學在全合成領域的重要應用。
合成生物學與合成化學協同製備青蒿素
案例三：抗HIV藥物——伊斯拉曲韋
合成生物學不僅可以促進複雜天然產物的合成，也在非天然產物的合成方面有所應用。通常來講，參與生物合成的酶具有底物特異性，因此並不能直接用於非天然產物的合成。但是隨着蛋白質工程的發展和人們對於酶學的深入了解，經過改造的天然酶，也可用於非天然產物合成。
抗HIV藥物伊斯拉曲韋的多酶級聯反應便是典型示例之一。該級聯反應基於細菌核苷補救合成途徑的逆向設計。研究人員對5種酶進行定向進化，使其能夠作用於非天然底物並在反應條件下保持穩定。這些酶與4種輔酶一起，實現了立體選擇性地合成伊斯拉曲韋，總收率達到了51%。相比之前報道的化學合成工藝（12 步，總產率 15%），此路線步驟更少且產率更高。這是合成生物學在非天然產物酶合成領域的一項傑出的工作。
合成生物學用於非天然產物的合成
作者認為：「隨着合成生物學的出現，我們可能正在進入小分子全合成的新時代。合成生物學在小分子合成中具有高效率、高精度和可持續性等特點，而化學方法則提供了更大的可變性和多樣性。」因此，合成生物學和合成化學結合起來，更利於推動小分子合成的發展。鑑於這兩個領域的複雜性，合成化學家或生物學家可能很難單獨進行推動。因此在最後，作者呼籲：「不同領域的科學家需要共同努力，一起推動全合成領域的發展。」
了解詳情請讀原文▼
[點擊下方鏈接或閱讀原文]
Harnessing nature's biosynthetic capacity to facilitate total synthesis
https://doi.org/10.1093/nsr/nwac178
留言列表