國家衛生健康委員會3月15日發布《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》，此時距2020年8月的第八版問世已有一年半時間。
在剛剛結束的3月17日上海疫情防控新聞發布會上，上海市新冠肺炎醫療救治專家組組長張文宏教授表示，在其昨晚組織的一個內部討論會上，與會專家一致認為該版方案是「迄今最科學、最好的」。他認為該版方案是「中國基於循證醫學在智慧抗疫方面走出的重要一步」，而未來（抗疫的）三個重要武器是「疫苗充分保護、有效治療藥物、足夠的醫療冗餘度」。2. 抗病毒治療增加國家藥品監督管理局2月11日批准的口服處方藥奈瑪特韋/利托那韋片（詳見《中國應急批准輝瑞新冠口服藥：適應證，禁忌證，臨床試驗》）。
3. 對於隔離和病癒出院人員，核酸檢測定量PCR的Ct（可理解為核酸擴增次數），閾值從40調整到35，與國際接軌。閾值介於35至40的人，雖然有可能攜帶少量新冠病毒，但其數量已經很少，已不具有傳染性。
張文宏指出，我們有責任基於科學數據修訂出院和解除隔離的標準。基於兩年多的臨床經驗和大量科學研究，科學界的共識是閾值35以上的陽性對於治療和防控已毫無意義，反而有一些患者因此被迫長時間住院。這次方案的修改，有可能讓平均住院時間從15天下降到10天，既減少患者負擔，又不增加防控風險。
值得注意的是，近期還有專家表示人類尚未完全了解新冠病毒演變規律，因此不能貿然改變我國當前防疫策略。
由於基因突變的隨機性，人們也許永遠無法完全清楚任何一種病毒的流行規律，例如美國每年平均仍有3萬餘人死於90年前就已發現的流感病毒。但不容置疑的事實是，目前我國乃至全球流行的新冠病毒主要為omicron變異株，其所致病情較輕，臨床表現以上呼吸道感染症狀為主。
新版Covid-19診治方案的出台，宣示即使無法完全掌握新冠病毒規律，只要遵循科學規律，我們就可以與時俱進，調整抗疫策略。
這些新政對於有效、合理利用醫療資源，在保護人民健康的前提下儘量減少對正常工作生活的影響具有重大意義。
新方案有哪些數據支持？對於未來有序恢復正常國際往來，我們在藥物和疫苗接種方面準備好了嗎？
實際上，早在去年12月14日，也就是宣布發現omicron新冠病毒變異株不到一個月，南非一個私立醫保公司就表示與之前的變異株相比，omicron住院患者降低了29%，該結果與當時南非的其他研究結果類似，儘管同期丹麥和英國的數據卻沒有得到住院率下降的結果。但半個月後，南非和英國政府發布的流行病學數據相繼表明，omicron病症相對較輕。南非第四波疫情迅速達到峰值，但並未造成更多死亡，而英格蘭居民因omicron感染而住院或急診的風險比delta低一倍。
南非的數據在更新後於上個月發表於《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）。研究者評估了從疫情開始至2022年1月12日南非豪登省的Covid-19流行病學趨勢，包括病例數、住院人數、記錄的死亡人數和Covid-19所致超額死亡人數。流行病學數據表明，在第四波疫情中，SARS-CoV-2感染率的上升和下降速度都比前三波快，而感染率的更快上升證明omicron變異株的傳染性更強。在住院率、死亡率和超額死亡率這三項與感染率的比值方面，第四波疫情比此前疫情上述三個比值均低，這表明重症疾病（住院和死亡）與感染不掛鈎。
圖1.從Covid-19疫情開始至2022年1月12日，南非四波疫情中的每日病例數、每周住院人數、每日死亡人數和每周Covid-19所致超額死亡人數。
圖中的病例數包括通過核酸擴增檢測法或快速抗原檢測法確診的無症狀和有症狀SARS-CoV-2感染。住院人數包括因SARS-CoV-2感染住院，以及因其他疾病住院時篩查出SARS-CoV-2感染。
本文作者認為可能有兩個因素使omicron重症率與感染率脫鈎：一是既往自然感染和疫苗接種使人群產生了廣泛的細胞免疫，二是omicron與之前的變異株相比，更多感染上呼吸道，而不是下呼吸道，而這可能使病毒的毒力減弱。疫苗接種或自然感染可以讓人體產生長效的記憶T細胞和記憶B細胞，這些細胞可以在機體再次遇到新冠病毒時迅速起效，雖然不足以阻止感染，但可以降低疾病嚴重程度。肺部感染一般是導致重症乃至死亡的第一步，細胞和動物模型實驗都顯示omicron變異株在上呼吸道感染更多，而在肺部分布較少，這主要是因為omicron導致的突變讓其難以結合肺泡細胞表面的TMPRSS2受體從而進入肺泡細胞。南非一個團隊在對既往感染和疫苗接種等因素校正後，估計omicron輕症和無症狀感染者更多這一現象約有25%是由於變異株自身因素造成的。由於各國接種疫苗百分比、接種次數和疫苗種類以及自然感染情況不盡相同，歐美等國的omicron病情數據並不能為我國提供直接證據。然而在我國最近激增的omicron感染者中，絕大多數屬於輕型或無症狀。在3月15日舉行的新聞發布會上，國家衛健委醫政醫管局局長焦雅輝表示在8201例病例中，95%以上的患者是無症狀感染者和輕型病例，危重型和重型各2例，同日上海的數據也顯示無症狀感染者占這輪疫情感染者的90%。深圳市第三人民醫院上月底發布的數據顯示，其收治的omicron新冠病例60%為輕型，22%無明顯症狀，18%為普通型。香港最近遭遇了疫情以來最猛烈的Covid-19暴發，新冠病毒感染單日新增人數在3月初達到峰值76,000~77,000人，隨後迅速下降。截至3月12日，本輪疫情共導致3231例死亡，死亡病例以老年人為主。需要注意的是，出於多種因素，香港老年人疫苗接種率很低，截至2月7日，80歲以上香港居民僅33%接種過一劑疫苗。在60~69、70~79和80歲以上三個年齡組中，未接種2劑疫苗的病死率與接種2劑的高4~17倍。在所有死亡者中，接種2劑疫苗的占11%，未接種2劑的占89%。可見，即使面對免疫逃逸能力強大的omicron變異株，全程疫苗接種仍是有效的防護措施。新冠病毒omicron變異株相比於其它變異株在病毒刺突蛋白受體結合區域（RBD）的突變位點不超三個，其突變位點總數已超30，其中約15個位於受體結合區域。因此，此前開發上市的治療抗體在中和omicron變異株的能力方面大打折扣，甚至完全喪失。在NEJM 3月10日發表的論文中，日本研究者評估了7種單克隆抗體（etesevimab、bamlanivimab、imdevimab、casirivimab、tixagevimab、cilgavimab、sotrovimab precursor）對omicron變異株的中和能力，發現其中和能力均大幅減弱或喪失。好消息是，作者發現三種抗病毒藥（瑞德西韋、molnupiravir和PF-07304814，即Paxlovid）對omicron的活性與之前的毒株相似，因此三種藥物對omicron變異株感染者仍然有效。此前的臨床試驗顯示，已在中國獲批上市的Paxlovid可將確診輕度至中度Covid-19的未接種疫苗的高危成人門診患者的住院率或全因死亡率降低近90%。在疫苗方面，NEJM及其他雜誌發表的大量研究表明，雖然由於omicron的免疫逃逸，疫苗防感染有效性大幅下降，但在接種過第3劑疫苗後，仍能有效防止重症Covid-19。我國近期推薦的序貫注射加強針計劃能夠更有效提高中和抗體水平，比3劑均接種滅活疫苗能更有效抵抗omicron。當然，香港疫情警告我們，一定要在3400萬尚未接種加強針和未完成2劑接種的老年人中大力推動疫苗接種。如果我們從蛋白結構的角度觀察omicron變異株突變位點，不難發現這15個突變位點中的9個位於ACE2受體結合模體（RBM）位置，剩餘6個有些位於RBD的側面，有些則嵌在刺突蛋白三聚體的內部，基本不發生變化。
圖2.Omicron變異株的突變位點分布[2]。
從omicron變異株的突變位點分布來看，找到新冠病毒不同變異株之間高度保守的抗原表位，並以此設計研發高效廣譜的中和抗體具有一定可行性。
2022年3月9日，《細胞》雜誌在線發表了復旦大學基礎醫學院應天雷、吳艷玲、孫蕾課題組合作的論文[2]。該聯合團隊研發出一種結合omicron變異株兩個保守抗原表位的雙特異性抗體，這種抗體可以通過霧化方式給藥而中和效力不減。在小鼠新冠病毒感染的輕症和重症模型中，這種霧化吸入抗體治療可顯著降低患病小鼠肺組織的病毒滴度，改善小鼠肺部的病理損傷。
在該研究中，科研人員表達純化了六種針對新冠病毒的抗體，並通過檢測抗體和病毒RBD三個不同部位（RBM、內部和外表面）的結合能力篩選出兩株分別針對隱藏在RBD內部和暴露在RBD表面表位的兩種抗體n3130v和n3113v。
要獲得更強更廣的中和新冠病毒的效果，我們可以把上述兩種抗體混合起來使用，也就是雞尾酒方法，也可以將兩種抗體起中和作用的部分「捆綁」起來形成一個新的抗體。相比較而言，第二種策略成本更低，效力更強。
基於此，該團隊用一條多肽鏈(G4S)4將兩種抗體鏈接在一起形成一種雙特異性抗體，命名為bn03。bn03的分子量只有27 kD，可以通過原核（E. coli）和真核（CHO-K1細胞）表達而大量獲得。數據也證明，相比於n3130v和n3113v的聯合，兩者經過生物學「捆綁」形成的bn03對新冠病毒的中和效力更強。並且，bn03對迄今出現的六種大範圍流行的新冠病毒變異株均有中和作用。
圖3.bn03對新冠病毒流行株均有中和作用[2]。有研究表明納米顆粒霧化給藥可用於肺部疾病的治療[3]，因此作者在研究中也嘗試了這種給藥方式。結果顯示，相比於腹腔給藥（小鼠常用給藥方式），霧化給藥方式更簡潔，bn03被吸入後更快到達小鼠胸腔，進入肺組織和血液。並且，研究人員將已經進入小鼠肺部的bn03純化出來後發現其與新冠病毒RBD區域的結合力並未降低。確定霧化給藥不會降低bn03的效力後，為了進一步檢驗bn03在體內的抗病毒作用，研究人員使用了表達人ACE2受體的轉基因小鼠模型。結果顯示，不管是在中度還是重度Covid-19小鼠模型，bn03的霧化治療均能顯著降低小鼠肺部的病毒載量甚至清除小鼠肺部病毒，緩解肺組織損傷。
圖4.bn03霧化治療可以緩解小鼠肺組織損傷[2]。
作者在文末也簡述了該研究的局限性，例如在小鼠霧化給藥實驗中沒有檢測治療效果和bn03吸入劑量的關係。不過總的來說，這項研究成果讓我們對抗omicron變異株又多了一件潛在的武器，該研究中的雙特異性抗體為治療Covid-19提供了新的思路。
總結
全球科學界的共識是新冠病毒將長期存在於人類社會。如何在堅持「生命至上」原則的前提下精準防控，儘量減少對人們工作生活的影響，第九版診療方案在眾多數據的有力支持下邁出了堅實的第一步。
參考文獻
1. Takashita E, Kinoshita N, Yamayoshi S, et al. Efficacy of antiviral agents against the SARS-CoV-2 omicron subvariant BA.2. N Engl J Med 2022 Mar 9 (Epub ahead of print).2. Li C, Zhan W, Yang Z, et al. Broad neutralization of SARS-CoV-2 variants by an inhalable bispecific single-domain antibody. Cell 2022 Mar 10 (Epub ahead of print).3. Cunningham S, Piedra PA, Martinon-Torres F, et al. Nebulised ALX-0171 for respiratory syncytial virus lower respiratory tract infection in hospitalised children: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet Respir Med 2021;9:21-32.
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