一個真正的科學家會對已知的知識感到乏味，真正驅動他進行科研的是向未知挑戰，以揭示那些先前研究中尚未發現的謎團。無知的森林比已開墾的空地更為有趣。
20號染色體上，就有一片神秘的「灌木叢」，令人惱火也讓人為之着迷。僅僅是因為有人揭示了它的存在，便已授予了兩項諾貝爾獎，但人們始終無法解開它的奧秘。
1996 年的某一天，它成為科學界最具挑戰且炙手可熱的政治話題之一，這似乎是在提醒着人們，深奧的知識擁有改變世界的能力。而這一切，都與一個名為 PRP 的小基因有關。
在 18 世紀的英國，一批具有開拓精神的創業者發起了農業革命，這其中就包括萊斯特郡的羅伯特·貝克韋爾（Robert Bakewell）。貝克韋爾發現一種可以快速改良牛羊牲畜品種性狀的方法，即挑選最優品種及其後代進行交配，從而選擇性地富集人們喜歡的優良性狀。用這種近親繁殖的方法培育出的綿羊生長迅速，羊毛又密又長。但是近親繁殖有個意想不到的副作用：經過此方法培育的綿羊在養殖後期會逐漸表現出精神錯亂的症狀，這種情形在薩福克羊中尤為明顯。病羊會不停搔癢，走路跌跌撞撞，奔跑步態異常，隨後逐漸表現出焦慮、不合群等症狀，並很快死去。羊所患的這種不治之症，會使得每十隻母羊中就有一隻因此而亡，所以是個大問題。它看起來不像是遺傳性疾病，但又無法追溯到其他病因。20世紀 30年代，當一位從事獸醫領域的科學家在測試針對另一種疾病的新疫苗時，在英國引發了一場羊瘙癢症的疫情。疫苗的一部分成分是由羊腦提取物所製成的，儘管已用福爾馬林對其進行了徹底的滅活，但疫苗仍具有一定的感染性。從那時起，獸醫學家達成一種共識（先不說這種觀點是否狹隘），認為羊瘙癢症既然是可傳染的，那麼一定是由微生物引起的。福爾馬林殺不死它，清潔劑、沸水和紫外線照射也同樣對它無能為力，甚至於能阻擋最小病毒的過濾器都拿它沒辦法。它在被感染的動物體內不會引起免疫反應，有時候，從注入含有該微生物的物質到動物開始發病，有着很久的延遲。不過如果將它直接注射到動物大腦中，就會縮短發病延遲的時間。羊瘙癢症築起了一堵令人困惑的無知之牆，擊敗了整整一代致力於攻克此問題的科學家。到了 1962 年，一位科學家把這個問題歸到了遺傳假說上。他認為，也許羊瘙癢症是一種可傳染的遺傳性疾病。大約同一時間，美國科學家比爾·哈德洛（Bill Hadlow）在倫敦惠康醫學博物館的一個展覽中看到了患有羊瘙癢症的羊的受損大腦圖片，這些圖片與他在其他地方所看到的極為相似，令他感到十分震驚。比爾·哈德洛所想到的這個地方就是巴布亞新幾內亞，在那裡，有一種可怕的會導致大腦衰弱的庫魯（Kuru）病，侵襲着一個名叫弗雷（Fore）的土著部落中的大部分人，尤其是女性。剛開始，她們的腿會打顫，走路搖晃，然後整個身體開始搖晃，說話開始吐字不清並且會突然大笑起來。隨着大腦從內向外逐漸受到侵蝕，患者會在一年內死亡。到了 20世紀 50年代末，庫魯病成為導致弗雷部落女性死亡的主要原因，它殺死了如此之多的女性，以至於男女比例失衡，變成了 3 比 1。除了女性，兒童也會感染這種疾病，但成年男子受到感染的情況相對少見。原來，弗雷部落的人去世後，女性會在葬禮儀式上肢解死者的屍體，據傳，屍體最終會被吃掉。通常來說，女性和兒童會吃掉死者的器官和大腦，男性吃掉死者的肌肉。而巧合的是，庫魯病在女性和兒童中最常見，往往出現在死者的親屬里，而且在姻親和血親中都會出現。蓋杜謝克的學生羅伯特·克利茲曼（Robert Klitzman）鑑定了 3 組死亡病例，每組都在二十世紀四五十年代參加過庫魯病死者的葬禮。例如，1954 年，在一個名叫尼諾（Neno）的女性葬禮上，15 名參加儀式的親戚中，有 12 名死於庫魯病。其餘的 3 人，1 人由於其他原因很早便去世了，1 人因為與死者的丈夫結了婚而不被允許吃死者屍體，還有 1 人聲稱他只吃了死者的一隻手。比爾·哈德洛在發現庫魯病病人的大腦和患羊瘙癢症的羊的大腦很相似時，立即給新幾內亞的蓋杜謝克寫信，反映了這一情況。隨後，蓋杜謝克沿着這條線索繼續進行探索。如果說庫魯病是羊瘙癢症的另一種形式，那麼通過顱內注射的方式，便有可能把它從人傳到動物身上。1962 年，他的同事喬·吉布斯（Joe Gibbs）開展了一系列實驗，試圖用弗雷部落中因庫魯病而死亡的患者大腦，去感染猩猩和猴子。頭兩隻猩猩在注射後的兩年內得病死了，它們的症狀和庫魯病患者的症狀很是相似。自 1900年以來，一種罕見且致命的人類腦部疾病一直困擾着神經病學家。這個疾病後來被稱為克雅氏病（簡稱 CJD），該病的第一例患者是一位 11 歲的小女孩，她在被疾病折磨了 10年後去世了。很快，吉布斯的猩猩和猴子實驗就證明，同得庫魯病一樣，這兩種動物對克雅氏病也同樣敏感。1977 年，事態發生了更可怕的轉折。在同一家醫院接受腦部電極探測術的兩名癲癇患者突然都患上了克雅氏病。治療中所使用的電極設備在此之前曾被用於治療一名克雅氏病的患者，但在使用後已按規範流程消毒過了。後來，這些電極設備被空運到貝塞斯達，用在了黑猩猩身上，實驗結果顯示它們也很快便染上了克雅氏病。這表明，出現了一種更加奇怪的新型流行病——醫源性克雅氏病。迄今為止，有將近 100個身材矮小的患者因克雅氏病而死亡，因為他們需要接受人類生長激素的治療，而他們使用的生長激素是從屍體的腦垂體中提取的。由於每個矮小病人在治療中所需要的生長激素量很大，需要從數千個腦垂體中進行提取，這一過程使得原本自然病例極少的克雅氏病，成了真正的流行病。讓我們來回顧一下這個發生在 1980年左右的離奇故事：綿羊、水貂、猴子、鼠和人通過注射被感染的大腦組織而染上同一種病，只是形式不同而已。大腦中的這種神秘物質幾乎可以逃脫所有常用的殺滅微生物的程序，即使是最強大的電子顯微鏡也完全看不到它。但它在日常生活中卻沒有傳染性，似乎不會通過母乳傳染，也不會引起機體的免疫反應，有時可以在體內潛伏二三十年以上，儘管染病的可能性很大程度上取決於劑量大小，但只需要些許劑量就可能造成感染。在熱烈地討論克雅氏病時，可不要忘了前面所提的薩福克羊，它似乎暗示了近親繁殖會加劇羊瘙癢症。逐漸變得明晰的是，有些患者（雖不到總數的 6%）似乎具有親緣關係，暗示着這可能是遺傳病。要想了解羊瘙癢症的關鍵所在，無關乎病理學，關鍵在於遺傳學。當一組科學家忍不住將羊瘙癢症的病因歸咎於基因時，另一組科學家已然沉浸在一種截然相反但頗具革命性的異端想法之中。早在 1967 年，就有人提出，羊瘙癢症的致病體可能既不含 DNA 又不含 RNA，它或許是地球上唯一不以核酸為遺傳物質，也沒有任何基因的生命。1982 年，一位名叫斯坦利·普魯西納（Stanley Prusiner）的遺傳學家提出了一種方案，以對此進行詮釋。普魯西納發現了一種無法被普通蛋白酶分解的蛋白質，它存在於患有類似羊瘙癢症的動物體內，但是在健康的動物中卻沒有。接下來，他便比較容易地得到了這種蛋白質的氨基酸序列，以及與之對應的 DNA 序列，並在小鼠以及人的基因中分別找到了這個序列。於是，普魯西納發現了名為 PRP（可編碼蛋白酶抗性蛋白）的基因，並向學術界公布了這一發現，猶如把「異端邪說」送進了科學殿堂。他的理論在接下來的幾年裡逐步發展了起來，具體說起來是這樣的：PRP 並非一個病毒的基因，而是小鼠和人體內的正常基因，並且能產生正常的蛋白質。但是它的產物被稱為「朊病毒」，是一種非同尋常的蛋白質。它可以突然改變原本的形狀，變得堅韌而黏稠並聚集成團塊，變身後的它可以抵抗諸如蛋白酶等所有企圖破壞它的物質，蛋白團塊會逐漸累積並最終破壞細胞結構。擁有此性能的蛋白質可謂史無前例，然而普魯西納卻又提出了一些更具前瞻性的見解。他認為這種能「變身」的朊病毒有能力將其他正常的朊病毒，重塑成與自身一致的版本。它並不會改變正常蛋白質的序列（蛋白質與基因一樣，也是由長長的數字序列所組成），但是它改變蛋白質的摺疊方式。然而，儘管普魯西納的發現揭示了朊病毒的致病性，而且他也繼蓋杜謝克之後實至名歸地獲得了諾貝爾獎，但遺憾的是仍有太多未知亟待解答。朊病毒仍然有着太多的謎團，最令人感到費解的一點是，它們到底是因何而存在的。迄今所有檢查過的哺乳動物身上，都有 PRP 基因，而且它的序列很是保守，這暗示它發揮着一些重要的作用。幾乎可以肯定的是，它與大腦有關，因為這個基因是在大腦里被激活的。但是，令人費解的是如果一隻小鼠在出生前就被敲除了兩個 PRP 基因，它依然會長成一隻完全正常的小鼠。同時，朊病毒基因只要發生一兩個突變，我們便會染上這種疾病。在人體內，該基因包含 253 個「單詞」，每個單詞由 3 個「字母」組成，在蛋白製造過程中，前 22 個和後 23 個氨基酸會被切掉。僅有那麼 4 處，稍改一下，便會導致朊病毒病。朊病毒病是由一種鏈式反應所引起的，在這種鏈式反應中，一個朊病毒將它臨近的朊病毒變成跟自己一樣的形狀，然後變形後的鄰居又接着去改變其他鄰居，以此類推，呈指數級增長。儘管普魯西納在 20世紀 80年代初才開始對細節進行梳理。然而，一場規模更大的、更貼近我們生活的朊病毒相關流行病，已然開始其鏈式反應。牛瘙癢症的起因仍然是個謎。沒有人知道它發生的確切時間、地點或傳播方式。但在 20世紀 70年代末或 80年代初的某個時候，英國的牛肉食品加工製造商發現，畸形的朊病毒已經摻入了他們的產品之中。由於這種疾病的潛伏期很長，這意味着染病的牛平均需要 5 年才會出現症狀。到 1986 年底，當人們發現最初的 6 例病牛時，英國已有大約 5 萬頭牛深受其擾，然而沒有任何人意識到這一點。一直到 20世紀 90年代末，這種被稱為牛海綿狀腦病的疾病才基本被消滅，而在那時，已有 18 萬頭牛死於此病。1996 年 3 月，政府宣布，確實有 10人死於某種朊病毒病。由於該疾病的某些症狀與牛海綿狀腦病類似，並且以前從未出現過類似病例，因此懷疑它是在牛海綿狀腦病流行期間通過牛肉傳播的。政府的通報，再加上媒體的煽風點火，人們很快就走向了極端。有人預測，說僅僅在英國就會有數百萬人死於該病。在 1996 年一整年裡，英國都在為人類牛海綿狀腦病的流行做準備。然而，從當年 3 月到年末，只有 6 人死於這種疾病。這個數字非但沒有增長，反倒呈現穩定甚至是下降的趨勢。可能的是，這種新型克雅氏病與吃牛肉根本就沒有任何關係。克雅氏病奪去了那些從未做過手術，從未離開過英國，從未在農場或肉店工作過的終身素食主義者的生命。直到今天，人們通過各種方法了解到了克雅氏病的各種形式和傳播途徑，包括同類相食、手術、注射激素，當然吃牛肉也有可能。值得一提的是，朊病毒的最後一個，同時也是最大的一個謎團在於，85%的克雅氏病病例都是散發的。也就是說，目前只能用隨機事件來解釋這種疾病。我們仍不清楚，肽鏈的摺疊怎麼就能造成如此大的破壞，或者肽鏈組成上的一個微小變化是如何產生如此複雜的後果的。正如兩位朊病毒專家所言：5 個人和家庭的悲劇、民族與經濟的災難，都可以追溯到一個小小分子的錯誤摺疊上。本文摘自機械工業出版社《基因組：生命之書 23 章》萬分之一的基因差異帶來百分百不同的生命故事。馬特·里德利基因三部曲，解鎖生命科學，破譯宿命論。華大基因 CEO 尹燁領銜翻譯，鍾南山、喬傑、王石、吳國盛、河森堡等專家力薦。
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