骨肉瘤(OS) 是骨骼系統最常見的原發惡性腫瘤，局部破壞性強且轉移率高，目前臨床針對骨肉瘤的治療周期長，副作用大。作為一種極具潛力的新型抗腫瘤技術，光熱療法(PTT)取得了重大進展。尤其是具有近紅外二區 (NIR-II,1000-1700nm)吸收的光熱治療，已成為近期關注的領域熱點。與傳統近紅外一區 (NIR-I, 700-900 nm) 吸收的PTT相比，NIR-II光熱治療對正常組織的光毒性可以忽略不計，穿透深度更深，可產生更有效的治療效果。特別是，NIR-II光熱劑可以潛在地實現具有高對比度和深穿透力的NIR-II光聲成像(NIR-II PAI)，從而可用於精確診斷和高效治療位於深部組織的腫瘤。
儘管NIR-II光聲成像具有深度穿透的優勢，但其時空分辨率和靈敏度仍存在局限性。作為另一種新型的無創成像方式，NIR-II熒光成像(NIR-II FI)由於其高靈敏度、優異的時空分辨率以及保真度，已廣泛應用於多種臨床前疾病的研究以及臨床試驗中。課題組前期工作報導了多種NIR-II FI的納米體系在臨床前疾病中的診療工作。考慮到NIR-II FI和NIR-II PAI的靈活性和兼容性，將它們結合起來以實現雙模態治療導航，有望在深部腫瘤方面可發揮更強大的優勢。然而，目前關於此類雙模態成像納米平台的開發工作仍處於起步階段。
基於以上背景，鄭州大學一附院張翼教授、中科院上海藥物所程震教授、南京郵電大學孫鵬飛教授進行合作，利用BBT作為受體單元，BT作為強給體單元，引入中位給體單元2TC，抑制非輻射衰變，最終設計合成了一種新型半導體聚合物P2，並用DSPE-mPEG2000-RGD進一步將其包裹，最終構建診療一體化納米平台P2NPs，研究成果發表於《ChemicalEngineeringJournal》。該納米平台具有優異的NIR-II熒光、優異的NIR-II 光聲信號和1064nm激活下顯著的局部熱療能力。在1064nm激光下，P2NPs對骨肉瘤細胞143B具有顯著的靶向能力及PTT效應。體內小鼠模型中，通過優異的NIR-II FI/NIR-II PAI雙模態成像引導，P2NPs可有效發揮光療作用對抗皮下和原位骨肉瘤，同時體內生物安全性良好。因此，這些結果證明P2NPs可作為極具潛力的診療一體化納米平台，發揮雙模態NIR-II FI/NIR-II PAI引導下的原位腫瘤治療，為腫瘤及其他疾病的診療提供了一種新方法。
該論文第一作者為鄭大一附院骨科李岱峰博士，共同第一作者為鄭大一附院骨科張弛教授，通訊作者為鄭州大學一附院骨科張翼教授、中科院上海藥物所分子影像中心程震教授與南京郵電大學孫鵬飛教授。該研究受到了國家自然科學基金(82102588),中國博士後基金(2020TQ0281,2021M700130), 鄭州大學創新團隊優青人才項目，河南省衛健委優青項目(YXKC2020025)，河南省自然科學基金傑青項目(222300420072)，江蘇省自然科學基金(BK20201380)，以及上海市重大科技項目等資助。
示意圖：1064 nm激活的半導體聚合物納米平台用於NIR-II FI/NIR-II PAI雙模態引導的原位骨肉瘤治療。
圖1：共聚物的合成和表徵。(a)P1、P2和P3的合成方案。(b) P1、P2和P3在THF中的吸收光譜。(c)THF中P1、P2和P3的熒光發射光譜。(d)在THF中，相同水平的P1、P2和P3的NIR-II熒光圖像和匹配信號強度。激光：808 nm，LP濾光片：1064 nm。
圖2：P2NPs的表徵。(a)P2NPs在不同時間點的流體動力學表徵。(b)P2NPs在不同介質中的流體動力學表徵。(c) P2NPs的TEM。(d)P2NPs在水中的吸收和發射光譜。(e)1064 nm激光下P2NPs的光熱轉換(1.0 W cm-2)。(f)1064nm激光下的光熱穩定性(1.0 W cm-2)。(g)1064 nm激光下P2NPs的光聲信號。(h)P2NPs的PA信號隨着濃度的增加而線性增強。
圖3：體外骨肉瘤細胞的NIR-II光熱治療。(a)143B細胞中P2NPs的細胞攝取行為。(b)P2NPs的光毒性。(c)各治療方式對143B細胞的流式細胞儀分析。(d)各治療方式對143B細胞AM/PI共染色的共聚焦成像，標尺：50 μm。
圖4：體內骨肉瘤的雙模態成像。(a)在選定時間點(紅色圓圈表示腫瘤部位)對皮下143B荷瘤小鼠進行體內NIR-II熒光成像。(b)腫瘤區域信噪比的定量分析。(c)在選定時間點對143B荷瘤小鼠的NIR-II 光聲成像。(d)腫瘤區域的標準化NIR-II PA信號。(e) 選擇時間點(紅色圓圈表示腫瘤部位)原位143B荷瘤小鼠的體內NIR-II熒光成像。(f)腫瘤區域信噪比的定量分析。(g)在選定的時間點，原位143B荷瘤小鼠的體內NIR-II光聲成像。(h)腫瘤區域的標準化NIR-II PA信號。
圖5：體內骨肉瘤的NIR-II光熱治療。(a)-(b)不同時間點皮下和原位143B荷瘤小鼠的熱成像。(c)-(d) 不同時間點的腫瘤部位溫度。(e) 不同治療組皮下143B荷瘤小鼠的代表性照片。(f)不同治療組的皮下143B腫瘤生長曲線。(g)不同治療組的皮下143B腫瘤離體重量。(h)不同治療組皮下143B腫瘤小鼠的體重變化。(i)不同治療組的原位143B腫瘤生長曲線。(j)不同治療組的原位143B腫瘤離體重量。(k)不同治療組(n=6)切除的143B原位腫瘤的照片。(l)不同治療後原位143B荷瘤小鼠的代表性照片以及原位腫瘤的相關組織學研究。標尺：200 μm。
圖6：體內生物安全性。(a)與對照組相比，注射P2NPs後7天和30天，ALT、AST、ALP、ALB、BUN、CREA、TP和TBIL水平的生化參數沒有顯著變化。(b)注射P2NPs後7天和30天，對照組和P2NPs治療小鼠的重要器官的組織學分析。比例尺：100 μm。
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https://doi.org/10.1016/j.cej.2022.136836
張翼，現任鄭大一附院骨科副主任，醫學博士，副主任醫師，副教授，碩士生導師。研究方向：骨腫瘤的發生發展機制及新型診療方法的應用。河南省衛生健康學科帶頭人，河南省優秀科技專家。主持國家自然科學基金、河南省自然科學基金優青項目、河南省衛健委傑青項目等多項科研基金，發表SCI論文20餘篇，獲國家發明專利和實用新型專利4項，獲省廳級科研成果獎5項。
程震，現任中科院上海藥物研究所分子影像中心主任，研究員，博士生導師。長期從事腫瘤分子影像和治療藥物、多模態分子探針的研製和開發。至今以通訊作者和第一作者發表300餘篇研究論文於Nature Nanotechnology、Nature Materials、Nature Biomedical Engineering、Science Translational Medicine、Nature Communications、JACS、Advanced Materials等世界權威期刊，被引用次數21000餘次，多篇論文工作被新聞媒體和專業雜誌報道。
孫鵬飛，南京郵電大學副教授，博士，碩士生導師。主要從事診療高分子材料的開發研究，具體研究方向包括近紅外二區熒光高分子材料、近紅外二區光聲高分子材料、藥物控制釋放體系、多功能水凝膠等。以第一/通訊作者在Advanced Functional Materials, Small, Chemical Engineering Journal, Biomaterials等國際期刊發表論文40餘篇，授權發明專利10項。
李岱峰，鄭大一附院骨科主治醫師,留美博士,臨床醫學博士後，碩士生導師。研究方向：運動系統疾病的分子機制及納米診療新方法。迄今以第一作者和通訊作者身份(含共同)在Nature Biomedical Engineering、Advanced Functional Materials、Advanced Science、Chemical Engineering Journal、Frontiers in Pharmacology、Frontiers in Oncology等國際權威學術刊物上發表SCI論文10餘篇。目前主持國家自然科學基金、中國博士後基金特別資助及面上資助（一等）、省醫學科技攻關省部共建重點項目、以及鄭州大學創新團隊「優青人才」項目等。
張弛，鄭大一附院骨科副主任醫師,醫學博士。研究方向：關節疾病的發病機制。發表SCI文章6篇，目前主持河南省醫學科技攻關省部共建重點項目，河南省教育廳高校重點科研項目，河南省科技廳科技攻關計劃項目等多個省廳基金。
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