7月4日，平安鹽野義官網發布公告稱，其研發中的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）口服抗病毒藥物S-217622向國家藥監局藥品審評中心（CDE）開始提交新藥上市許可申請的相關準備資料。在正式提交新藥上市許可申請前，平安鹽野義已就S-217622向CDE提交溝通交流會議申請，以促進該藥物將來的新藥上市許可申請進程。6月底，默沙東中國總裁田安娜公開表示，公司已向CDE滾動遞交其新冠口服藥莫努匹韋（Molnupiravir）的申請資料，期待儘早獲得反饋並實現莫努匹韋在國內上市。而目前國產新冠口服藥的研發企業中，君實生物、開拓藥業和真實生物也都相繼發布了臨床III期數據。前有輝瑞Paxlovid附條件批准上市，後有鹽野義、默沙東兩款進口新冠口服藥瞄準中國市場。留給國產新冠口服藥的時間，不多了……根據平安鹽野義的公告，S-217622是口服小分子抗病毒藥物，每日一次，連續服用五天，通過選擇性地阻礙3CL蛋白酶從而達到抑制SARS-COV-2增殖的效果。目前臨床試驗結果顯示本治療藥物可以快速降低病毒載量。可以看出，同已在全球廣泛上市的輝瑞新冠口服藥Paxlovid一樣，鹽野義的S-217622的活性成分也是3CL蛋白酶抑制劑，與Paxlovid不同的是，鹽野義此前宣稱，經過結構改進，S-217622可擺脫對P450酶抑制劑（如利托那韋）的依賴，實現單藥治療新冠。鹽野義在4月舉行的第32屆歐洲臨床微生物學和傳染病大會(ECCMID)上公布了S-217622的2/3期臨床試驗最新數據，S-217622表現出對傳染性SARS-CoV-2病毒的快速清除。在治療的第四天（第三劑之後），病毒滴度陽性的患者比例與安慰劑相比減少了約90%。與安慰劑相比，S-217622將傳染性病毒的脫落時間縮短了1-2天；與安慰劑相比，S-217622在第2、4、6和9天顯示病毒RNA顯着減少。治療組之間12種COVID-19症狀的總分沒有顯着差異，但S-217622顯示5種「呼吸和發燒」症狀的綜合評分有所改善。在安全性方面，2/3期臨床試驗的1期和2a/b部分均顯示S-217622具有良好的耐受性，很少因藥物停藥，也沒有嚴重不良事件或死亡的報告。在這些試驗中，治療中出現的不良事件通常為輕度至中度，無需治療即可解決。目前，以輕症/中等症狀的COVID-19患者為對象的的Phase3part以及以無症狀/輕症的SARS-CoV-2感染者為對象的Phase2b/3part的2/3期臨床試驗正在實施中。而早在今年2月份，鹽野義宣布S-217622已基於2b期臨床數據向日本厚生勞動省申請生產和銷售批准。但鹽野義的S-217622的上市之路卻並非一帆風順。6月底時，根據外媒報道，日本負責醫療衛生和社會保障的主要部門厚生勞動省專門小組決定暫緩批准鹽野義製藥新冠口服藥S-217622，需要進一步討論。專門小組將與最快7月召開的藥事小組會共同進行公開審議。而默沙東的Molnupiravir與輝瑞、鹽野義的新冠口服藥作用機制並不一樣，它是一款RNA聚合酶抑制劑，可與新冠病毒的RNA聚合酶結合，在新合成的RNA分子中引入錯誤的核苷酸，從而起到抑制或清除病毒的作用。Molnupiravir最早在2021年11月在英國獲得緊急使用，後又在美國通過緊急使用，目前已在全球二十多個國家或地區獲得上市許可或緊急使用授權，2022年第一季度銷售額32億美元。輝瑞的Paxlovid也遭遇着挑戰，輝瑞公布的一項II/III期臨床試驗EPIC-SR結果顯示，Paxlovid對減輕症狀無效。這項研究旨在評估口服新冠抗病毒藥物 Paxlovid針對標準風險人群的療效和安全性，在此前的中期分析中，其主要終點（自主報告的所有症狀4天持續緩解）未能達到；而關鍵次要終點住院或死亡相關風險雖然降低了70％，但未能達到統計學顯著性。儘管新冠口服藥接連受挫，但中國市場對其仍然充滿期待。前有中國醫藥憑藉成為輝瑞Paxlovid在中國大陸市場的商業運營，一度14個交易日斬獲11個漲停板，累計大漲230%；後有新華製藥牽手真實生物後連續十個交易日漲停，累計漲幅超150%。國內市場對於鹽野義的S-217622也充滿期待，有企業傳出與鹽野義合作的消息後股票連續多日漲停。3月，長江健康、北大醫藥、上海醫藥等A股上市公司接連發布股票交易異常波動公告，並且都在公告中稱未參與鹽野義合作開發新冠特效藥。那麼另一個問題是，當進口新冠口服藥瞄準中國市場，國產新冠藥什麼時候到來？E藥經理人統計，包括進展較快的君實生物、開拓藥業和真實生物，國內布局新冠口服藥企業已經超過10家，包括先聲藥業、前沿生物、眾生藥業、歌禮製藥、科興生物等，市場越來越卷。根據君實生物7月4日發布的第二季度業務進展回顧，VV116對比PAXLOVID早起治療輕中度COVID-19高風險患者的III期研究達到主要研究終點和次要有效性終點。相比PAXLOVID，患者接受VV116治療的中位至持續臨床恢復時間更短，達到統計學優效。6月28日，君實生物在向特定對象發行股票申請文件的審核問詢函的回覆報告中披露，目前發行人的VV116、開拓藥業的普克魯胺及真實生物的阿茲夫定均已進入III期臨床研究階段後期，即將進入藥品上市申請階段，處於國產新冠小分子口服藥研發進度的第一梯隊。因此，VV116有望成為國內最早獲批上市的國產新冠小分子口服藥之一。
圖表來源：君實生物公告
關於真實生物的阿茲夫定，根據clinicaltrials.gov官網的公示信息，阿茲夫定目前已經完成了一項隨機、雙盲、對照III期臨床（NCT04668235），主要評估在中度至重度感染SARS-COV-2的患者中評估阿茲夫定相對於安慰劑的療效和安全性。另一項評估阿茲夫定片劑在初始階段和輕度症狀期間治療COVID-19的有效性和安全性的III臨床試驗（NCT05033145）預計於今年7月完成。在4月16日舉行的中國醫學發展大會上，研究人員公布了阿茲夫定的研發情況和進展，臨床藥效為口服用藥3-4天核酸轉陰，平均用藥時間6-7天，平均9天出院，重症與輕症的治療效果相似，多日用其他藥物無效的病人同樣有效。4月6日，開拓藥業公布了新冠口服藥普克魯胺治療輕中症非住院新冠患者III期全球多中心臨床試驗的關鍵數據結果。普克魯胺組提供的保護率分別為50%、71%、100%，而與之相對應的對照組和普克魯胺組住院事件數和死亡數分別為8例（含1例死亡）VS4例（無死亡）、7例（含1例死亡）VS2例（無死亡）、6例（含1例死亡）vs0例。開拓藥業未來也將基於積極的臨床數據進行下一步的申報工作。（本文內容來自上市公司公告及企業官網信息，不構成投資建議。）參考資料：
1.https://www.shionogi.com/global/en/news/2022/2/220225.html
2.https://www.shionogi.com/global/en/news/2022/04/20220424.html
3.https://www.pingan-shionogi.cn/cn/2022/07/04/%e5%85%b3%e4%ba%8e%e6%96%b0%e5%9e%8b%e5%86%a0%e7%8a%b6%e7%97%85%e6%af%92%e8%82%ba%e7%82%8ecovid-19%e6%b2%bb%e7%96%97%e8%8d%afs-217622%e5%bc%80%e5%a7%8b%e6%8f%90%e4%ba%a4%e6%96%b0%e8%8d%af%e4%b8%8a/
4.《關於上海君實生物醫藥科技股份有限公司向特定對象發行股票申請文件的審核問詢函的回覆報告》
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