隨着2019年以來全球範圍內多款ADC藥物相繼獲批，偶聯藥物已發展為製藥行業最熱門的賽道之一，不僅傳統ADC研發熱度持續高漲，各種新型偶聯藥物（NDC）也是百花齊放。近期，我們對新型偶聯藥物，除ADC以外，包括PDC、ARC、APC、AExC、AEC、ABC、ISAC、ACC、AOC、ADeC在內的研發管線進行統計，具體研究數量如下：PDC（Peptide-Drug Conjugate）即多肽偶聯藥物，由連接子（linker）、歸巢肽（homing peptide）以及具有細胞毒性的有效載荷（payload）構成，靶向肽可以特異性靶向腫瘤細胞表面過表達的蛋白受體從而傳遞細胞毒素誘導腫瘤細胞凋亡。相比於目前ADC 藥物，PDC 藥物具有分子量小、腫瘤穿透性強、免疫原性低、利用固相合成法可大規模合成、生產成本較低、相對較好的藥代動力學等特點。從研發管線上看，目前該領域最高研發階段為臨床III期，代表藥物是由AngioChem和盛諾基聯合開發的paclitaxel trevatide（SNG1005），以及由Aeterna Zentaris和國藥一心聯合開發的zoptarelin doxorubicin（AEZS-108）。SNG1005是一款穿透血腦的多肽藥物偶聯物，將紫杉醇與氨基酸短肽偶聯得到，能夠將紫杉醇特異性遞送至腦部，II期臨床結果顯示在治療乳腺癌腦軟膜轉移癌和復發性乳腺癌腦實質轉移癌中，SNG1005都顯示出積極的臨床治療效果。AEZS-108是促黃體激素釋放激素（LHRH）激動劑與阿黴素的結合物，目前正在去勢抵抗性前列腺癌患者中進行臨床試驗。ARC（Antibody-radionuclide Conjugate）即抗體-放射性核素偶聯物，代表藥物包括日本IDEC公司研發的Ibritumomab tiuxetan（Zevalin）。Zevalin將攜帶放射性核素的抗CD20單抗注入患者體內後，會與表達CD20的成熟B細胞和B細胞腫瘤細胞結合，通過放射性核素釋放的放射線來殺死這些細胞。此外，由ImmunoGen和中美華東聯合開發的mirvetuximab soravtansine（MIRV)，與葉酸受體（FRα）結合後轉移到細胞內部，攜帶的細胞毒性分子DM4便可抑制癌細胞的有絲分裂，達到治療癌症的效果。MIRV被開發用於治療FRα高表達的鉑類耐藥卵巢癌，屬於First-in-class，預計2021年下半年在美國遞交上市申請。APC（Antibody-photosensitizer Conjugate）即抗體-光敏劑偶聯物，代表藥物是由Rakuten Medical開發的cetuximab sarotalocan（Akalux），於2020年9月獲PMDA加速批准。Akalux是由西妥昔單抗（cetuximab）與IRDye700DX構成的抗體偶聯藥物，可靶向表皮生長因子受體，用於不可切除的局部晚期或局部復發性頭頸癌治療，為全球首個獲批的光免疫療法藥物。AExC（Antibody-exotoxin Conjugate）即抗體-細菌外毒素偶聯物，代表藥物是阿斯利康的moxetumomab pasudotox，是CD22的單克隆抗體和假單孢菌外毒素（PE38）的偶聯物，已被FDA批准用於毛細胞白血病（hairycellleukemia ,HCL）的治療。另一個獲批的代表藥物是ADC Therapeutics開發的loncastuximab tesirine，由人源化抗CD19抗體和pyrrolobenzodiazepine二聚體毒素SG3199組成， 2021年4月獲得FDA批准用於治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤。ABC（Antibody-biopolymer Conjugate）即抗體-生物聚合物偶聯物，代表藥物是由Kodiak Sciences開發的KSI-301。KSI-301是基於該公司專有的ABC技術平台開發的一種新型抗VEGF生物製劑，被設計用於提高藥物在眼組織內的持續時間，以此提高療效、減少注射次數，目前正被開發用於治療視網膜血管疾病和預防糖尿性眼病患者的視力喪失。2022年2月，Kodiak Sciences公布濕性年齡相關黃斑變性KSI-301首個註冊臨床試驗DAZZLE 數據，顯示視力矯正較阿柏西普未顯示非劣，未達到臨床終點；Kodiak Sciences分析認為，此次失敗的一個重要原因是方案用藥間隔過長。此外，覆蓋新生血管年齡相關性黃斑變性（nAMD）、糖尿病性黃斑水腫（DME）、視網膜靜脈阻塞（RVO）等適應症的第2項關鍵臨床試驗BEACON數據預計將在2022年Q3公布，仍值得期待。AEC（Antibody-enzyme Conjugate）即抗體-酶偶聯物，代表藥物為Helix BioPharma開發的靶向CEACAM6（在多種上皮惡性腫瘤中過表達）的L-DOS47。L-DOS47是基於公司DOS47技術開發的第一個靶向治療免疫偶聯物，包括一種高度專業化的駱駝衍生單域抗體，其中脲酶成分將天然存在的尿素酶促轉化為氨，目前正在開發用於治療非小細胞肺癌（NSCLC）和胰腺癌。ISAC（Immune stimulating antibody conjugate）即抗體-免疫刺激偶聯物。代表藥物是由Bolt Biotherapeutics開發的BDC-1001，它由抗HER-2曲妥珠單抗生物類似藥，通過非可降解連接子與TLR 7/8雙激動劑偶聯，用於治療HER2陽性實體瘤。2022年12月，Bolt Therapeutics在ESMO會議上公布了BDC-1001的1/2期臨床數據。在40例可評估患者中，1例PR（部分緩解），12例SD(疾病穩定)，總緩解率ORR僅2.5%，疾病控制率DCR為32.5%，表現並不如人意。ACC（Antibody-cell Conjugate）即抗體-細胞偶聯物，代表藥物是基於Acepodia公司開發的ACE1702，目前處於I期臨床階段。在體內和體外研究中，ACE1702均顯示出了增強的腫瘤細胞殺傷活性。同時在GLP毒理學研究中，ACE1702也保持了良好的安全性。AOC（Antibody-oligonucleotide Conjugate）即抗體-寡核苷酸偶聯物，代表藥物是由Avidity Biosciences開發的AOC-1001。Avidity Biosciences是研發AOC的先驅，該抗體結合了單克隆抗體的組織選擇性和基於寡核苷酸治療方法的精確性，從而克服了阻礙寡核苷酸傳遞的障礙和靶向疾病的遺傳驅動因素，用於治療罕見的肌肉疾病和其他嚴重疾病。率先進入臨床的AOC-1001由3部分組成：靶向轉鐵蛋白受體1（TfR1）的全長單抗、linker、靶向DMPK mRNA的siRNA，適應症為強直性肌營養不良症1型（DM1）。ADeC（Antibody-degrader Conjugate）即抗體-降解子偶聯物，目前處於早期研發階段。它的技術原理是將蛋白質降解劑作為payload，兼具ADC的腫瘤特異性和PROTAC分子催化劑量下對低表達的適用性，用於治療實體瘤。代表藥物是由Orum Therapeutics開發的ORM-5029。感謝關注、轉發，轉載授權、加行業交流群，請加管理員微信號「ddlly1229"。
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