鑽石舞台

撰文 | 胡小話

胞外基質（Extracellular matrix, ECM）的硬度是控制細胞各項生理活動的一種廣譜信號，同時也是各個組織器官生理功能的重要調節因子。除此之外，人們發現組織的基質硬度也是決定腫瘤的遠端轉移的一個重要因素，比如說，轉移性乳腺癌會向骨髓、腦、肺等「軟」的器官擴散，但是這些組織的硬度對轉移腫瘤的化療敏感性是否有影響，目前很大程度上還是不清楚的【1,2】。

近日，來自意大利帕多瓦大學分子醫學系Sirio Dupont領導的研究團隊在Nature Cell Biology上發表了題為Mitochondrial fission links ECM mechanotransduction to metabolic redox homeostasis and metastatic chemotherapy resistance的研究文章，揭示了轉移部位的胞外基質會通過調控腫瘤的線粒體分裂來增加其抵禦氧化損傷的能力，從而幫助轉移腫瘤產生化療抵抗。

2019年，該研究團隊發現：將轉移性乳腺癌細胞放在模擬軟基質的環境中培養，腫瘤細胞不僅會增加脂質的合成，還會升高半胱氨酸的攝入，而在當時的那篇文章中【3】作者並沒有對後面的現象展開探究。那麼，腫瘤為什麼會增加半胱氨酸的攝入呢？

作者發現：當處於軟的基質環境中，腫瘤細胞內ROS水平升高並會增加還原性穀胱甘肽（GSH）的消耗，因此細胞需要通過增加半胱氨酸的攝入來增加GSH的合成，從而維持胞內氧化還原的穩態。並且作者發現這一過程是由KEAP1-NRF2通路所介導：NRF2是維持細胞內氧化還原穩態的中樞調節者，當處於軟的基質中，細胞會通過激活NRF2來上調一系列靶基因的表達，其中就包括控制半胱氨酸轉運的SLC7A11基因。

那麼，細胞的ROS水平為什麼會升高呢？作者推測這可能是一種毒物興奮效應，具體而言：升高的ROS會通過激活NRF2來獲取更強的抗氧化能力，從而對化療藥等造成的氧化損傷具有更強的抗性。而之後的實驗結果也驗證了作者的猜想。

接下來要回答的問題是：細胞中的ROS從何而來？作者首先發現細胞中升高的ROS主要來源於線粒體（mtROS），同時作者還觀察到細胞的線粒體形態在這種培養條件下發生了改變——呈現出碎片狀或者點狀，因此作者推測這一現象可能是由於線粒體分裂增加或者融合減少所致。進一步，作者發現控制線粒體分裂的關鍵蛋白DRP1在這一過程發揮了關鍵作用，具體而言：軟的基質會通過作用於腫瘤線粒體周圍的F-actin來誘導DRP1介導的線粒體分裂，進而增加mtROS的生成和NRF2的激活，最終增強了自身的抗氧化能力。

最後，作者對基質硬度是否會影響轉移腫瘤的化療敏感性展開了探究。通過細胞實驗作者發現，軟的基質的確會增強細胞對於造氧化損傷藥物，如順鉑和As2O3的抗性，並且這一過程是依賴於DRP1和NRF2蛋白。此外，作者在乳腺癌的肺轉移模型中證明了軟的基質會保護休眠的乳腺癌細胞抵禦化療損傷。

綜上，該研究團隊以前期的實驗觀察（半胱氨酸攝入增加）入手，抽絲剝繭，最終揭示了胞外基質通過重塑腫瘤代謝並導致其化療抵抗的具體機制。這一發現不僅為轉移性腫瘤的化療抵抗提供了一個新的機制解釋，同時也為克服轉移性乳腺癌對於特定藥物的化療抵抗尋找到新的治療靶點（如NRF2和DRP1）。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41556-022-00843-w

1. Mohammadi, H. & Sahai, E. Mechanisms and impact of altered tumour mechanics.Nat. Cell Biol. 20, 766–774 (2018).

2. Gensbittel, V. et al. Mechanical adaptability of tumor cells in metastasis.Dev. Cell56, 164–179 (2021).

3. Romani, P. et al. Extracellular matrix mechanical cues regulate lipid metabolism through Lipin-1 and SREBP.Nat. Cell Biol. 21, 338–347 (2019)