1961年6月,隨着雲南思茅最後一位患者痊癒出院,中國境內再無天花病例發生。1981年,中國宣布停止接種天花疫苗。
但這不意味天花疫苗退出舞台,事實上,此後四十年,中國生物北京生物製品研究所一直在國家安排下,每年生產若干數量的「天壇株」天花疫苗。
這是國家級的戰略儲備。「滅絕的」天花病毒仍可能藏在世界某一角落。儲備,是為了避免毀滅性影響捲土重來時,無苗可用的可怕境地。所以西班牙大流感雖然過去了一百年,但美國馬里蘭州的一個秘密實驗室冷庫里,依然存放着西班牙流感病毒。
1989年,在將乙肝疫苗生產技術低價送給中國人民的同時,默克公司總裁羅伊·瓦傑洛斯還留下了一句話:
「預防醫學是最好的醫學,對付傳染性疾病的最好辦法是預防它。」
這是疫苗的使命,也是疫苗企業的使命,而在33年後,默克已經是一家營收487億美元、市值超過2300億美元的全球公司了。
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疫苗的辯證法
當我們談論疫苗時,總是會讚嘆研發工作者的事功。
比如中國生物製品科學奠基人齊長慶老先生,固定了牛痘和狂犬疫苗的「天壇株」和「北京株」;比如中國第一代病毒學家湯飛凡教授,成功分離了沙眼衣原體;比如病毒學巨擘顧方舟為一代代中國孩子帶來的福祉——脊髓灰質炎糖丸。
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▲顧方舟
但當我們談論疫苗時,一涉及到疫苗企業的收入和利潤,又總是感到令人尷尬,扭扭捏捏,好像瞬間不那麼光明正大。
在新冠疫情中業績爆發,2021年實現144億美元淨利潤的科興,就被媒體扣了若干帽子。靠13價肺炎結合疫苗,2015年單產品收入就達62.5億美元的輝瑞,在國人心目中也一直灰頭土臉。
這是為什麼呢?
答案其實在每個人的心裡:疫苗是預防傳染性疾病的手段,是公眾健康的屏障。把一個帶有公共屬性的產品和賺錢聯繫在一起,不道德談不上,心裡不舒服總是有的。而在中國文化中,「君子不言利」又是特別重要的一條。於是,從媒體關注到冷嘲熱諷,甚至批評指責,疫苗行業是多發地。
對「疫苗企業應不應該賺錢」、「科興收入和利潤是不是合理」這些命題,做一個非此即彼的二極管論斷,當然是很簡單的。但遺憾的是,這對疫苗行業的發展沒有益處,很可能也不是齊長慶、湯飛凡、顧方舟這些老先生們的意願。
老先生們為什麼要「無私為國、埋首鑽研」,為什麼不能靠大躍進和人海戰術解決問題?中國製造業的規模化法寶為什麼不靈?
這是因為疫苗、病毒研究領域存在天生的難度,在眾多產業門類中,這是一條相對最難走的路。
疫苗的根目錄技術,歷史上歷經了三次巨變。在1980年以前的經驗時代,它靠微生物學的發展驅動,以病原體培養為核心;在1980-2000年的基因工程時代,它受分子生物學的發展驅動,以基因重組、表達為核心;在2000年後的信息時代,驅動它的是生物信息學,測序、組學分析又成了核心,經典疫苗學的研發思維被徹底顛覆。
但無論技術怎麼變,疫苗行業很多規律卻是固定的。
比如疫苗的研發期極其漫長,從疫苗發現、靶點驗證到轉化醫學應用,從臨床一二三期到監管審查,八年十載均屬正常。葛蘭素史克的重組帶狀皰疹疫苗,從2004年開始臨床一期,到2016年臨床三期結束,活活把研發團隊的中年人熬成老年人,把老年人熬成退休職工。
比如疫苗研發的高度不確定,在一款疫苗的研發期,要邁過安全性、免疫原性、保護效力的千難萬險,每一環成功推進到下一階段的概率,都稱得上九死一生。一旦失敗,前期投資的業內說法叫「路徑試錯、漸進創新」,外行看來只有三個字:打水漂。
再比如疫苗是給健康人使用的,所以也要在健康人群里開展大規模臨床研究。風險容忍度極低,說難聽點,就是不能把好人給打壞了。這又意味着更謹慎的試驗,更多的投入,更長的時間。
歷史上,失敗的疫苗研發案例,比人類探索太空的失敗多得多。葛蘭素史克、輝瑞、禮來、默沙東這些巨頭,個個栽過無數跟頭,一跟頭下去就是幾億美元。最典型的例子是HIV疫苗,四十年來,進入臨床試驗的苗有100多種,進入臨床應用的一種也沒有。
到了生產環節,規律照樣發揮作用。
疫苗核心成分複雜多樣,對生產和質量控制的要求極高。作為國產疫苗設備供應商,東富龍的一台生物反應器,現在需要和賽多利斯、賽默飛等國外巨頭在十三項主要參數上拼精度。
而一條完整的產線,又包括了細胞凍存、擴增、生物反應器、層析、超濾、滅活系統多種類型設備,平台投資成本需要以億元級計算,算上廠房基建和認證,沒有三五年時間下不來。
再者,從疫苗物質生產到製劑、再變成成品,起碼6到14個月。造出來需要冷鏈儲存運輸,要步步合規,一不留神就成了「問題苗」,給存貨和生產管理,帶來了和普通工業品完全不同的體驗。
這些規律,是一代代疫苗人經驗、教訓和心血的積累,而不是自造門檻、自抬身價的壁壘式營銷。如果還是不理解,不妨反問一下:如果不是這樣製造的疫苗,誰能夠放心使用呢?
這些規律,也是老一代疫苗工作者通過努力,為中國疫苗行業攢下的老本。也正因為如此,相比芯片、發動機這些依賴技術積累的領域,中國疫苗和西方的差距才沒有那麼大。
所以無論東方西方,疫苗行業面對的是同一張考卷,題目只有一道:疫苗需要前置投入的巨大資本,應該怎麼解決。
不同的時代背景、不同的機構,自然有不同的答案。湯飛凡那一代老先生,主要靠燃燒自己和因陋就簡;建國後的生物製品研究所,靠的是國家財政資金;國際巨頭主要靠起步早家底厚;國內一批疫苗企業,第一桶金基本靠貿易。
但到了今天,成熟疫苗企業再來答這道題,答案有且只能有一個:用疫苗後置的巨大收益,推進產品的管線循環。
在投資角度,疫苗行業是一個標準的「投入前置」行業,前期研發成本奇高,設備與生產場地的投資巨大,時間漫長,風險不確定。但一旦進入後期生產,成本就陡然而降,它的產品,會通過大基數的應用,從而實現爆發式的後置收益。
4價和9價HPV苗是默沙東的拳頭產品,2020年賣了39.4億美元;賽諾菲的流感疫苗,2020年賣了30.4億美元;葛蘭素史克的重組帶皰疫苗搞了十多年,2020年賣了27.1億美元;輝瑞的13價肺炎結合疫苗歷經千難萬險,但2020年一年就收了58.5億美元,撐起了公司16.9%的營收。而這些營收和利潤,又會被巨頭們投入到下一代產品研發中。
如果說周期性行業的特性是「三年不開張,開張吃三年」,那麼疫苗行業簡直就是「板凳要坐十年冷」,沒有九死一生的前置投入,不可能有業績爆發的後置收益;沒有充足的商業利潤保障,巨大的投入就不可能持續。這就是屬於疫苗的辯證法。
回過頭來看待科興業績的爆發,實在算不上令人意外,它是疫苗行業特性導致的必然。不理解這一點的人,既不了解疫苗行業的普遍狀態,也不理解疫苗行業的辯證特性。
所以,如果有機會去問齊長慶、湯飛凡、顧方舟這些老先生——給他們多一點錢搞研發、多一點錢建實驗室、多一點錢買設備好不好?
你覺得老先生們會怎麼回答呢?
研發之辯
媒體對於科興有個普遍批評:研發投入低。
這個批評的來源,在於2021年幾大疫苗企業的研發投入占營收比例。康希諾(銷售產品以新冠疫苗為主)為21.05%,康泰生物和沃森生物分別為20.22%、21.77%,智飛生物雖然只有2.66%,但代理的默沙東4/9價HPV疫苗,貢獻了全部產品貨值的80%,看起來情有可原。
相比之下,科興生物只有0.8%,數字上確實一目了然。
但這個比法,顯然有個誤區——科興在2021年的研發占比較低,核心原因是科興在2021年遠高於同行的營收。
如果跳出這種垂直的比法,站在絕對投入的層面,橫向對比國內其他公司的研發投入,就會發現,智飛生物投了8.14億元,康希諾為9.05億元,科興則為10.24億元。
答案不一樣了,科興的研發投入其實不僅不低,反而相對較高。
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所以只要切換一下視角便可發現,科興的研發投入,是一個相對的低比例,卻不是一個絕對的低投入。
更何況,科興在疫苗領域的研發投入,並非一年兩年。在它的新冠疫苗產品大批量供應的背後,是相對成熟的滅活疫苗技術作為支撐,但這是需要技術儲備做基礎的。
2003年,中國爆發非典疫情。開展對SARS滅活疫苗的研發,則開始於這一年的4月24日,在整合了國家科研力量後,科興主導的研製項目被列入國家「863」重大計劃項目。
在經歷了一個春夏的封控後,2003年的8月,中國內地實現非典患者清零。非典的終結,至今仍是一個缺少定論的病毒傳播學案例。
此時,科興的SARS滅活疫苗雖然經歷了六個多月的高強度研發,但只完成了SARS滅活疫苗的臨床前研究,僅僅行至半程,真正的告捷,還要等到科興完成SARS滅活疫苗I期臨床實驗,但那時已經是次年12月。
在全球範圍內,只有科興完成了SARS疫苗的研究,這是疫苗企業的榮耀。但商業層面的問題是,科興幾千萬元的研發投入,既無必要,也無可能再轉化成疫苗產品。
在這一刻,才是外行與業內人士的分野,前者的看法自然是「打水漂」,但所有疫苗從業者都清楚,SARS滅活疫苗的研究成功,為中國應對新型傳染病的暴發提供了疫苗應急研發的成功模式與經驗。
隨後,科興又在緊接而來的禽流感(H5N1)滅活疫苗的研發上,總結出一條相對成熟的技術路線。對於這條技術路線,科興創始人尹衛東的評價只有一句話:「假如有一天換了一個非H5N1病毒引發大流行,把新毒株填到我們的工藝路線里去,就能迅速生產出疫苗。」
研發投入並不算低,又有經歷時間的技術路線積累。那麼媒體為什麼會盯着研發做批評?這其實和中國疫苗行業的歷史和特點頗具關係。
在計劃經濟時代,中國的疫苗不存在銷售概念。在改革開放之後,中國的疫苗採購雖然開始和市場接軌,但還是具有相當程度的特殊性。它由被業內稱為「CDC」的各省疾控中心主導,流通渠道按照省、市、縣三級模式嚴格管理,呈現出高度封閉式壟斷的特性。疫苗業界每年召開一次訂貨大會,由北京、蘭州、長春、成都、昆明等七大生物製品研究所輪流做東,組織會議。
在九十年代,能在「CDC」拿到「批簽發」的人,都早早積累了第一桶金,日後各自開創了自己的疫苗企業,由銷售轉向研發製造。智飛生物的蔣仁生如此,康泰生物的杜偉民如此,沃森生物的李雲春也如此。
作為特定時代的特定路線,這其實倒也沒有太多問題,但不明真相的群眾有個愛好——喜歡專家治廠,崇拜「華為式研發」,鄙視「貿工技」路線。於是對各家疫苗企業創始人的銷售出身很看不過去,一有機會,就要揪住審視一番。
不過,如果按照這個邏輯,科興倒是有一個不太冷的冷知識:科興創始人尹衛東其實是技術員出身的,1988年,因甲肝病毒診斷試劑的研發,尹衛東被評為「河北省十大傑出青年」。
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開了個好頭,但還不夠
科興一年的收入,相當於恆瑞醫藥2015-2021年連續7年的總和。這為科興贏得了一個「疫苗之王」的稱號。
稱號來自於看得見的業績,科興擁有了相對較好的資本背景,也通過常年的研發投入獲得了相對成熟的技術路線,更是在近兩年獲得了商業上的成功。但仔細品味這個稱號,多多少少有那麼一點過譽的味道。
在國內,隨着新冠疫苗接種滲透率的普及,新冠疫苗所能帶來的利潤和收入其實是不可持續的。可以想象,總有一天人們將不再需要新冠疫苗,到那個時候,科興的盈利曲線,其實是一件很值得觀察的事情。
同時,雖然沃森、艾美等公司在此次新冠中無緣mRNA疫苗的商業化成功,但卻在mRNA疫苗的研發技術上有了新的突破。如今,大多數人都更為看好先進的mRNA疫苗,並認為其或許是未來面對疫情的最佳武器。新冠疫情後,Moderma和BioNTech通過專有的mRNA技術開發出了較高保護力的疫苗,商業化也取得了巨大成功。
在國際市場上,頭部市場由四家疫苗巨頭占據,在金額上,葛蘭素史克、輝瑞、默克、賽諾菲四大巨頭,占據了全球近90%的份額。隨着亞洲中等規模廠家進一步擴充產品線,參與地區市場和新疫苗市場的競爭,這個集中度雖有下降,但由於疫苗巨頭在發達地區的市場穩固,市場規模集中度在很長一段時間內,都將維持較高水平。
反觀科興,它雖然擁有較為成熟的滅活疫苗技術,但或許仍需在mRNA等更多疫苗技術和更多管線品種上努力,繼續投入大量基礎研究,去打破疫苗巨頭的技術與資本圍堵。
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通過常識,應該都能理解疫苗行業的邏輯:它的成果不是用嘴吹的,而是靠着市場化的機制、全球化的視野、高待遇的人才,以及持之以恆地砸錢砸出來的。
特別是在今天,疫苗的產業化程度更甚,即使再有湯飛凡、顧方舟這樣甘守清貧、以身許國的巨匠,也不免要面對疫苗寡頭們的資本和技術圍堵。
在這一點上,年利潤144億美元的科興,其實只是開了個好頭,它預示着一種可能性,用疫苗後置的巨大收益,推進產品的管線布局,從而拉動自身進入「研發—規模化銷售—再研發」的良性循環。
如果不能正確認識這個問題,中國就只能站在不斷落後的疫苗行業中,去懷念那些記憶中的勞模、雷鋒和英雄。
比起今天媒體的批評,那可能是更糟的狀況。
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