近日，澳門大學王瑞兵課題組提出了一種金納米顆粒（AuNPs）在腫瘤細胞內刺激響應性自聚集的新策略，通過構建超分子多肽修飾的AuNPs載藥平台，利用葫蘆[7]脲（CB[7]）主客體作用介導的多肽自組裝，實現AuNPs在精胺（SPM）過表達的腫瘤細胞內的精準自聚集，增加負載藥物的納米粒胞內積累量和滯留時間；同時利用AuNPs自聚集增強的光熱轉化效率，將化療與光熱治療相結合，實現腫瘤的精準、低副作用治療。相關成果以標題為「Spermine-Responsive Intracellular Self-Aggregation of Gold Nanocages for Enhanced Chemotherapy and Photothermal Therapy of Breast Cancer」發表在《Small》。澳門大學中華醫藥研究院的博士後謝貝貝（澳門青年學者）和碩士生趙惠超為論文第一作者。該研究得到了國家自然科學基金，教育部精準腫瘤前沿科學中心和澳門青年學者計劃的支持。惡性腫瘤嚴重威脅人類生命健康，實現腫瘤的有效治療一直是生物醫學領域面臨的重大挑戰。既可作為藥物載體又可作為光熱納米材料的金納米顆粒（AuNPs）被廣泛應用於腫瘤治療，然而，AuNPs被腫瘤細胞內吞後易被外排至胞外，從而回流到血液中或轉移到腫瘤周邊組織，導致AuNPs在腫瘤部位的富集量和滯留時間大大降低，嚴重減弱腫瘤治療效果。
圖1AuDPFC的製備以及體內化療和光熱聯合治療腫瘤示意圖
鑑於此，本研究提出了一種金納米顆粒（AuNPs）在腫瘤細胞內刺激響應性自聚集的新策略。該研究選用比表面積大、孔結構豐富、平均粒徑為43 nm的金納米籠（AuNCs）為載體來負載抗癌藥物鹽酸阿黴素（DOX），AuNCs負載DOX（AuD）的載藥量和封裝率分別為5.6 % and 97.4 %。另外，用含有豐富-OH和-NH2的聚多巴胺（PDA）封裝DOX（AuDP），通過酯化反應將多肽Phe-Phe-Val-Leu-Lys（FFVLK）結合到PDA上（AuDPF），再通過CB[7]與FFVLK上多肽N-端的苯丙氨酸（Phe）之間的主客體相互作用，將CB[7]結合到FFVLK上（AuDPFC）。核磁、紅外光譜、Zeta電位跟蹤表徵每一步合成，其結果證明PDA、FFVLK和CB[7]被成功修飾到AuNCs表面。
圖1AuDPFC等納米顆粒的形貌、紫外吸收光譜、光熱轉化效率和藥物釋放表徵CB[7]的空間阻礙效應可防止FFVLK之間自聚集，由於乳腺腫瘤細胞內過表達的精胺（SPM）與CB[7]的結合常數（Ka～106/mol）遠大於CB[7]與FFVLK的N-端Phe的結合常數（Ka～105/mol），因此SPM可將CB[7]從FFVLK上競爭下來，進而暴露出完整的FFVLK，FFVLK分子間通過氫鍵、π-π堆積和疏水作用自組裝，從而誘導AuNCs自聚集。細胞外實驗中，在SPM存在下，AuDPFC可由65 nm的單體聚集為1300 nm的聚集體。聚集後的AuNCs具有更強的光熱轉化效率，在近紅外光照射下，AuDPFC光熱產生的高溫可將PDA鏈破壞從而快速釋放DOX。
細胞試驗中，AuDPFC可在SPM過表達的乳腺瘤4T1細胞內明顯聚集，而在SPM非過表達的AML12 cells細胞內無明顯聚集。細胞實驗和體內生物分布實驗結果表明AuDPFC在4T1細胞中和腫瘤組織中具有較長滯留時間和較大聚集量。在所有研究組中，AuDPFC+NIR組對4T1細胞具有最強的毒性。體內抗腫瘤實驗中，相對於其他研究組，AuDPFC+NIR組具有最優異的抗腫瘤效果，治療後的小鼠未觀察到明顯的炎症反應和器官組織損傷，表明AuDPFC具有較優異的生物安全性。
圖2AuDPFC等納米顆粒的細胞毒性、包吞、胞內滯留時間與形貌表徵
圖3AuDPFC等納米顆粒的體內生物分布、光熱轉化曲線以及瘤內形貌分析
圖4AuDPFC等納米顆粒的抗腫瘤效果分析以及腫瘤和主要器官組織的HE和Tunnel免疫成像分析
最後，該研究不僅提出了納米顆粒在腫瘤細胞內精準自聚集的新策略，也為不同腫瘤治療模式的協同應用以及腫瘤的臨床有效治療提供了新思路。該研究得到了國家自然科學基金，教育部精準腫瘤前沿科學中心，復旦大學聚合物分子工程國家重點實驗室高級訪問學者計劃和澳門青年學者計劃的支持。
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https://doi.org/10.1002/smll.202201971
王瑞兵，澳門大學中華醫藥研究院副教授，課題組長，博士生導師，澳門大學全球事務總監，英國皇家化學會會士。本科和博士分別畢業于吉林大學化學系和女皇大學（加拿大）化學系。畢業後曾任職於加拿大科學院和生物醫藥業界。2014年起加入澳門大學，目前的主要研究興趣是超分子藥物遞送系統和超分子生物材料的設計與應用。近五年在Sci. Adv., Nature Commun., Adv. Mater., Matter, Mater. Today, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., Adv. Funct. Mater.等雜誌上發表論文100餘篇，引用6000多次，H因子46，入選斯坦福大學發布的2020以及2021年全球前2%頂尖科學家榜單。應邀作為評審專家為多個國內外基金如中國自然科學基金，法國國家科研署，以色列科學基金，捷克科學基金會，波蘭國家科學中心等評選項目。曾在2018年及2020年兩次獲得澳門科學技術獎，是唯一獲得2019年澳門大學卓越教學獎的教授。謝貝貝，2017年於山東大學獲得博士學位，2021年獲全國博士後管委會辦公室與澳門科學技術協進會合作實施的「澳門青年學者計劃」項目，在王瑞兵教授課題組開展博士後研究，主要研究方向為超分子生物材料的設計與應用；已主持或參與省部和國家級科研項目5項，以第一作者身份發表SCI論文12篇，申請國家發明專利2項。相關進展
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