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EGFR是研究最深入的受體酪氨酸激酶之一，與多種癌症相關。基於該靶點已成功開發並上市多款酪氨酸激酶抑制劑（如阿法替尼）和單克隆抗體藥物（如西妥昔單抗）。酪氨酸激酶抑制劑是靶向EGFR胞內激酶域的小分子靶向藥物，在臨床用藥過程中患者EGFR胞內激酶域產生點突變（如T790M、C797S），從而破壞藥物與靶標的結合是常見的耐藥機制。針對這些點突變開發二代藥物是新藥研發的重要方向之一，且技術較為成熟。單克隆抗體藥物則是靶向EGFR胞外區的大分子靶向藥物，在臨床用藥過程中患者EGFR胞外區亦會產生一系列點突變從而對單抗藥物產生耐藥性，個別常見的單點突變（如S492R、G465R）甚至可使抗體完全喪失結合EGFR的能力，讓患者陷入無藥可用的窘境。但目前臨床上缺乏對EGFR胞外區點突變的檢測和克服耐藥的解決方案。因此，開發能夠克服靶標受體胞外區點突變耐藥的抗體新藥是迫切需要解決的臨床問題。
2022年7月30日，浙江大學藥學院陳樞青教授與百人計劃研究員潘利強團隊在Nature Communications在線發表了題為「Structure-guided and phage-assisted evolution of a therapeutic anti-EGFR antibody to reverse acquired resistance」的研究論文，報道了一種固定表位的抗體定向進化新方法克服獲得性耐藥點突變。
本研究使用結構引導和噬菌體輔助進化的方法（圖1），有效實現了西妥昔單抗表位固定進化，並成功鑑定出具有最小點突變（1或2個氨基酸殘基的突變）的西妥昔單抗突變體以逆轉EGFR S492R或G465R介導的耐藥性，最大限度保留了突變抗體的成藥性，有望縮短新藥研發周期。本研究同時提出了一種有效可行的克服單點突變驅動的耐藥性的策略，該方法也具備有效進化其他結構信息已知的蛋白質的潛力，例如重組酶和細胞因子等；並且在結構生物學和蛋白質結構預測的快速發展下，該方法的潛力將進一步被激發。
▲西妥昔單抗定向進化示意圖
浙江大學藥學院博士生莊鑫磊、博士後王哲為本論文共同第一作者，浙江大學藥學院百人計劃研究員/浙大一院兼聘教授潘利強、浙江大學藥學院陳樞青教授為通訊作者。感謝浙江大學藥學院侯廷軍教授為本研究計算生物學方面提供大力支持，哈佛醫學院教授James J. Chou為本研究提供建設性意見。本研究受到國家自然科學基金重點項目、面上項目以及國家高層次青年人才項目、中央高校基本業務費、浙江省錢江人才等項目的支持。
原文鏈接
https://www.nature.com/articles/s41467-022-32159-6
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