北京時間2022年9月15日晚，美國哈佛醫學院Timothy Springer教授與清華大學藥學院張永輝教授等在《細胞》（Cell）期刊上聯合發表了題為「A general chemical principle for creating closure-stabilizing integrin inhibitors」的研究長文，介紹了靶向整合素的小分子藥物研發所面臨的挑戰，並提出了相應的解決策略。
藥物靶點是現代藥物研發的指揮棒—GPCR、激酶這些熱門靶點催生了包括抗腫瘤藥、降壓藥、抗過敏藥、鎮痛藥和精神分裂症藥物等多個種類近600多款藥物，促進了過去30年藥物研發的蓬勃發展。除了GPCR、激酶外，藥物靶點中還有一類叫「整合素」（integrin）的蛋白家族。整合素是一類跨膜蛋白，含一個α亞基和一個β亞基，兩者通過非共價鍵形成異源二聚體，目前已發現有18個α亞基和8個β亞基共同組成24個整合素蛋白。這些蛋白廣泛地分布在人體細胞表面，負責細胞之間的附着和信號傳遞，並與細胞的生長、分化和遷移緊密相關。整合素涉及到的疾病種類眾多，如血小板紊亂、動脈粥樣硬化、癌症、骨質疏鬆症、纖維化、腎性糖尿病性神經病變、黃斑變性等。所以並不奇怪，整合素一度被認為是藥物開發的最重要靶點之一。事實上，自上世紀80年代Timothy Springer教授等人發現整合素以來，針對該領域的生物學研究一度推動了相關藥物的開發，先後有6種注射型整合素藥物被批准用於治療包括多發性硬化症、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、牛皮癬、急性冠狀動脈綜合徵和經皮冠狀動脈介入期間的併發症在內的多種疾病，充分顯示了以整合素作為藥物靶點進行新藥開發的潛力。這些藥物的成功促使更多製藥廠商紛紛投身該領域，試圖讓原本只可用於注射型療法的整合素藥物變成小分子口服型藥物——在廣泛的慢病領域，更加便利的藥丸無疑將替代注射劑給藥企帶來巨大利潤。但這些嘗試在發展靶向αIIbβ3藥物時遭遇了重創。αIIbβ3作為整合素家族的一個重要成員，主要分布在血小板上，其與細胞外基質纖維蛋白原結合調控人體的正常凝血功能，是治療手術中急性冠脈綜合徵的重要靶點，早在1994年其單抗Abciximab就被批准上市。隨後1998年小分子藥物替羅非班被批准上市，它通過阻止αIIbβ3與纖維蛋白原結合，從而發揮抗血栓的功能。但替羅非班及後續開發的多個進入臨床二期、三期的小分子出現血栓加重及血小板減小的嚴重副作用，限制了它們的使用和後續開發。這些靶點相關的藥物毒性機制可能涉及到幾乎整個整合素家族，這極大的增加了製藥界對於所有靶向整合素的小分子藥物開發的擔憂，直接導致了藥企開發可口服的小分子「重磅炸彈」藥物的熱情快速地消退，絕大多數企業紛紛退出了這一領域。早於2014年，Timothy Springer教授就與張永輝教授展開了合作研究，嘗試通過系統的結構生物學與化學生物學手段，闡明臨床上靶向整合素的小分子藥物毒性的分子機制。研究表明，這些臨床上不安全的小分子藥物能夠誘導αIIbβ3特定的構象變化。整合素通常處於彎曲-關閉」（bent-closed， BC）的靜息狀態，而在生物學配體存在情況下則轉化為「擴展-開放」（extended-open，EO）的活化狀態。抗體藥物的作用原理在於阻斷生物學配體與整合素之間的結合，而包括替羅非班在內的小分子「拮抗劑」往往由於其「不恰當」的結合，使得整合素αIIbβ3構象變為部分活化狀態，增強了其與生物學配體的結合能力，加重了血栓的形成。另外，有些「不恰當」的結合會誘導構象變化，使整合素暴露出一些新抗原結合位點 (Ligand-induced binding site, LIBS)，被機體識別為異體從而產生相對應的抗體。這些是導致這些藥物臨床副作用產生的主要原因。因此，如何在阻斷生物配體結合的情況下鎖定整合素使其處於安全的「閉合」狀態，是開發靶向整合素的小分子藥物成功的關鍵。該團隊發現整合素的金屬依賴的黏附位點對於「閉合」到「開放」狀態的轉換非常重要。在系統研究了小分子影響整合素構象變化的相關因素後，該團隊發現在小分子設計中引入「鹼性」氮原子，可以通過水分子介導的氫鍵作用，穩定金屬依賴的黏附位點，從而「閉合」了整個整合素。這一由水所介導的使整合素處於穩定「閉合」狀態的小分子設計化學原理的發現，無疑將推動口服整合素療法的發展。整合素從發現迄今近40年，其生物學意義已被廣泛認知，小分子口服藥物的發展卻歷經波折。而這一多年的合作研究，最終揭示了由水介導的、使整合素處於安全「閉合」狀態的小分子藥物設計原理，無疑對未來整合素藥物的開發有重大意義。論文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.08.008
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