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加州理工的研究小組發現，在小鼠腸道中的細菌產生的小分子代謝物可以進入大腦並改變腦細胞的功能，從而導致小鼠的焦慮情緒增加。這項工作有助於揭開最近觀察到的腸道微生物組變化與複雜的情緒行為有關的分子解釋。研究人員表明，這些發現提出了一種直接的機制，腸道可以向大腦發送信號並改變發育。
幾十年的研究表明，居住在動物腸道內的細菌群落（微生物組）影響着免疫系統和新陳代謝；過去幾年的研究將微生物組與大腦功能和情緒聯繫起來。患有某些神經系統疾病的人的腸道細菌群明顯不同。此外，對小鼠的研究表明，操縱這些群體可以改變神經發育和神經退行性狀態，改善或加劇症狀。
要證明發生在腸道和大腦之間的因果關係真的很困難，而不僅僅是疾病狀態和某些微生物的存在或不存在之間的關聯。作者試圖了解在腸道和大腦之間的分子信息，以及這些信號如何可能導致行為的改變。
這項研究的重點是一種細菌代謝物（微生物的一種副產品），稱為4-乙基苯基硫酸鹽，或4EPS。4EPS最初由腸道中的微生物產生，然後被吸收到血液中，在人類和小鼠體內循環流動。2013年，Mazmanian實驗室表明，這種特殊的分子在神經系統發育改變的小鼠中存在較高的水平，特別是自閉症和精神分裂症的小鼠模型。儘管改變的微生物組的其他方面與健康的微生物組不同，但4EPS水平是迄今為止最不同的。此外，在對231人的血液樣本的篩選中，自閉症譜系中的兒童的4EPS水平比神經正常的兒童高約7倍。
在這項工作中，該團隊專注於4EPS對小鼠焦慮症模型的影響。雖然人類的焦慮症很複雜，但動物模型提供了一種方法來研究導致焦慮行為的大腦和身體的精確變化。小鼠的 "焦慮 "是通過它們在一個新空間中探索或躲藏的意願以及在危險環境中的時間來衡量的。大膽的小鼠會探索一個新的空間，四處嗅聞，但焦慮的小鼠會躲起來，就像面對捕食者一樣，而不是探索。
該研究對兩組實驗室小鼠進行了比較：一組小鼠被一對經基因工程改造後能產生4EPS的細菌定植；對照組小鼠被定植在除了缺乏產生4EPS的能力之外完全相同的細菌上。然後，這些小鼠被引入一個新的領域，研究人員測量了每隻小鼠的行為。
與非4EPS的小鼠相比，有4EPS的小鼠探索該區域的時間要少得多，而躲藏的時間則更多，這表明它們的焦慮水平更高。4EPS小鼠的大腦掃描還顯示，除了大腦活動和功能連接的整體變化外，一些與恐懼和焦慮相關的大腦區域被更多地激活。
仔細觀察這些改變的區域內的腦細胞，研究小組發現被稱為少突膠質細胞的特殊細胞發生了改變。這些細胞很重要，部分原因是它們產生一種叫做髓鞘的蛋白質，作為神經元和稱為軸突的神經纖維周圍的保護層，就像電線周圍的絕緣層。研究小組發現，在4EPS存在的情況下，少突膠質細胞不太成熟，因此產生的髓鞘較少，導致軸突周圍的絕緣層變薄。
然而，當4EPS小鼠被用一種已知能增加少突膠質細胞髓鞘生成的藥物治療時，該藥物能夠壓制4EPS的負面影響--小鼠恢復了正常的髓鞘生成，而且焦慮行為也減少了。
在同時出現在《自然醫學》雜誌上的一項相關研究中，作者表明用一種口服藥物來吸收和清除小鼠體內的4EPS，導致焦慮行為的減少。這一結果促成了一項小型臨床研究，該研究也在一個開放標籤試驗中給人類提供了這種藥物（沒有安慰劑或對照組）。封存人類腸道中的4EPS導致血液和尿液中的4EPS水平下降，26名研究參與者中的許多人顯示出整體焦慮水平下降。
作者表明這是一個令人興奮的概念驗證發現，一種特定的微生物代謝物改變了小鼠的腦細胞活動和複雜的行為，但這是如何發生的，仍然是未知的。大腦功能的基本框架包括整合來自周邊甚至環境的感覺和分子線索。我們在這裡展示的東西在原理上是相似的，但發現神經活性分子是源自微生物。我相信這項工作對人類的焦慮或其他情緒狀況有影響"。
這項工作的下一步是研究4EPS影響少突膠質細胞的機制--它可能與哪些蛋白質相互作用，4EPS是否直接影響大腦中的變化，或者它是否影響身體的另一部分，而這些影響正進入大腦。此外，關鍵是要證明人類的數據在一個動力充足和受控的臨床試驗中具有效果，該試驗目前正在進行中。
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