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❶前言

大家晚上好,
話說前幾天後台有老鐵讓咱評價一下這篇奇文:
(點擊圖片可以跳轉原文)

咱看了下,大致感覺就是:
有人在不懂裝懂(或者更像是在懂裝不懂),
假借着轉發大佬Trevor Bedford老師推文的名義,惡意販賣私貨。

不過,按說這篇奇文閱讀量,
還不到咱這邊隨便哪篇日更的一半……
本來不值得專門花一天日更的機會來批判,
否則還會給他們帶過去不少額外的點擊~

但是呢,
一來剛好咱這邊也想繼續八卦一下變異走向這個話題,所以乾脆借這篇奇文來做個引子得了~
二來,雖然Bedford老師實屬頂流大佬,咱們這行神一樣的無敵存在,但上面提到的那組推文,卻是他這兩年少見的翻車之作~於是在下頓時就心態膨脹了……咱打算連Bedford老師都不放過,趁機把他批判一頓吧

不出意外的話,這個話題會搞成上下兩集,這集主要販賣咱對未來病毒變異方向的一些主觀盲猜;下一集則針對性地搞一搞奇文共賞,請各位耐心品鑑。

❷上文提要

《今日果·昨日因》這個系列,之前已經寫過兩個版本。

第一版請見:《今日果·昨日因》,
太長不看版總結:

從2020年底直到現在,每一款拿到專屬希臘字母稱號的VOC和VUI,

以及其他每一款有威脅但沒能拿到專屬稱號的屁民變異株(比如C.1.2或者B.1.630這類),它們全部都是在各自的直接祖先過氣6個月到16個月之後,突然冒頭的,毫無預兆;

這些VOC/VUI或者屁民強者,全都沒有經過Bedford老師(以及Hanson的王老師)心心念念的「抗原漂變」(antigenic drift),而是採用一種「偶發快速突變」(episodic accelerated mutation),或者又叫「躍遷演化」(saltation)的模式,迅速突變出全身上下的陰間變異,然後一面世就大殺四方、一桶漿糊;

而那些不走「偶發快速突變」模式,反而老老實實搞抗原漂變的分支,哪怕手氣絕佳,逐漸累積出10%甚至20%的相對增長優勢(比如AY.4.2這種的),也難逃背景板的宿命,被層出不絕的陰間變異株拍死在沙灘上;

所有這些發生「偶發快速突變」的陰間變異株,它們的練功房都大概率是免疫缺陷病例(小概率是動物宿主)。只要上一波時種下了惡因,6個月到16個月之後,就必然會結出惡果;

只憑打疫苗,沒法打斷這種「今日果昨日因」模式的惡性循環。


第二版請見:《今日果,昨日因(掉書袋版)》,
太長不看版總結:

之所以新冠病毒的變異株迭代,不走流感病毒那種抗原漂變為主(抗原轉移為輔)的常規模式,而是改走更少見也更飄忽不定的躍遷演化模式,原因之一在於基因瓶頸;

抗原漂變的變異模式必須依靠連續的跨宿主傳播實現,而新冠病毒跨宿主傳播的瓶頸很窄,於是抗原漂變的變異模式(相對於躍遷演化模式)更不容易累積出優勢突變組合;

所以後果就是,那些呼哧呼哧通過抗原漂變逐漸累積優勢變異的分支,每隔幾個月到半年左右,就會被突然不知道從哪個嘎達里冒出來的陰間變異株迅速拍死在沙灘上,成為被人遺忘的背景板(比如AY.4.2那種的)……




❸獨走的突變速率

下面正式開始今天的表演~
哦對了,受到Hanson那篇奇文的啟發,
咱突然發現,寫公眾號搬運paper做論據太麻煩了,
直接轉帖各位大佬的推文更省事兒!
那麼今天咱也模仿一手吧,
paper啥的就不放了,一言不合咱就放推文,
請各位做好心理準備,here we go!

總之,新冠病毒變異株的反常趨勢,其實大佬們早就看出苗頭了。
疫情剛開始那陣,病毒學家們就估算出來,
新冠病毒的突變速率,大概只相當於流感的四分之一~
(順便解釋一嘴,這裡的突變速率,指的是病毒內生的分子鐘速率,各位可以粗略地理解為一種基線速率)

等到Alpha面世之後,
大佬們紛紛發現,
四分之一這個估值已然沒法解釋現象,
於是臨時加碼,把這個速率調快了1.5倍~
(也就是說仍然比流感慢兩倍多)

——比如,Drosten老師的原話,流感還是領先2.5倍:


但這顯然沒法解釋越來越多陰間變異株層出不窮的怪現象,
於是,按照Bedford老師的原話,
新冠病毒的突變速率可能需要搞一搞細分大法……

——請品鑑:

翻譯成人話:
嗯對對對,單個位點的突變速率,新冠還是不入流感,但新冠刺突蛋白S1結構域的那些重要氨基酸變異可是要比流感HA1蛋白快一點哦~

那麼,新冠病毒的突變速率,或者說至少是刺突蛋白S1部分的突變速率,為啥暴走了呢?

❹大佬們的暗示

其實新冠病毒突變速率異動,及其背後的原因,
對於病毒學頂流大佬們而言,壓根兒不是啥秘密~
只不過出於某些政治正確方面的考慮,可能不是很方便直接說出口……
比如,巨咖Neil Stuart老師是這樣暗示的~

——請品鑑:

翻譯成人話:
RNA病毒持續感染通常發生於免疫缺陷(的宿主身上),這種持續感染本身也許並不會(對宿主)造成嚴重後果,但病毒在有缺陷的免疫應答選擇壓力下持續複製越久,就越容易養出免疫逃逸專精的變異株。

哦對了,提醒一點,Stuart老師發推的時間是2021年9月份。

再比如,另一位巨咖Ravi Gupta老師則是這樣暗示的……

——請再品鑑:

繼續翻譯成人話:

……需要強調正是持續感染導致了變異株的出現,但奇怪的是,我每次跟別人提到這一茬,大伙兒都茫然地看着我……

順便一提,Gupta老師這條推也是2021年9月份的事兒。

可是現在問題就來了。

免疫缺陷病例顯然並不是只會感染新冠一種RNA病毒;

新冠病毒顯然也不是唯一能夠在免疫缺陷病例體內形成持續感染的病原體。

那麼為啥其他病毒沒法利用免疫缺陷病例製造出特別麻煩的變異狂潮呢?

新冠病毒到底有什麼特殊之處?

哦對了,Bedford老師其實也發現了這個秘密,

但他可能算是大佬裡面開竅比較晚的~

直到今年1月份才半信半疑地接受這一事實……

並且還忍不住發出了一些毫無意義的靈魂拷問~

——請接着品鑑:

翻譯成人話:

我相信新冠病毒的變異株有時候是由持續感染(的宿主)養出來的,但我就是想不通,為啥我搞流感研究搞了小20年,我就從來沒觀察到流感持續感染催生陰間變異株的情況呢?

或者說,我們已經知道流感持續感染足以形成單宿主體內的變異株多樣化,但為啥從來沒觀察到流感變異株通過這一機製造成廣泛傳播呢?

為啥新冠病毒如此與眾不同?

所以這裡咱就直說了吧,

為啥Bedford老師如此聰明絕頂的學界大佬會翻車?

甚至明天還會被咱這樣的無名小學渣批判一通?

上面那條推文就能深刻說明原因。

「因為新冠跟流感它們倆天生不一樣啊,Bedford老師!」

當然了,Bedford老師的靈魂拷問並非空穴來風,

比如以Omicron的誕生地南非為例,

根據另一位大佬Kucharski老師的推文~

——請品鑑:

翻譯成人話:

根據NICD的研究結果,流感(一季)可以感染南非40%的人口!其中高達17%屬於重複感染!

hmm……40%的罹患率,17%的重複感染率,

這數字雖然略遜色於Delta,但至少也可以跟原始株甚至Beta打平。

再考慮到南非至少有一千萬HIV感染者,

那麼為啥新冠病毒在南非可以養出Omicron這樣的大怪物(以及C.1.2、B.1.638、Beta等小怪物),

為啥流感就不行?

為啥新冠病毒如此與眾不同?

❺嗜性之謎

其實,那個讓Bedford老師困惑不已的靈魂拷問,

可能正好能夠反映出,

到底誰才是乾濕實驗+生信+臨床全面制霸的真大佬~

——請品鑑:

翻譯成人話:

如果我們把新冠病毒當做其他導致普通感冒的hCoV一樣對待的話,就沒法預測我們正在目睹的那些陰間變異株。

導致這些陰間變異株出現的關鍵因素是長期感染(宿主)體內可供感染的種類廣泛的細胞,而這正是新冠病毒與眾不同的特徵。

請各位主要Gupta老師發這條推的日期:2021年6月2日。

驚不驚喜意不意外?

那麼,Gupta老師所謂的「感染種類廣泛的細胞」(a wide range of cells that can be infected),

到底是怎麼樣一種與眾不同的特徵?

說到這裡,咱還是不得不掉一下書袋……

(放心,只是abstract里的一句話而已)

——請品鑑:

剪斷截說,這是近期以色列特拉維夫大學幾位老師發表的一篇關於持續感染與病毒體內變異的預印本~

咱把勾重點的那部分翻譯成人話:

我們在大多數患者體內都發現了病毒種群呈動態多樣化的證據,這表明有缺陷的免疫系統能夠在患者體內特定組織/器官選出不同的免疫逃逸型變異株。

重要的事情重複三遍:

有缺陷的免疫系統能夠在患者體內特定組織/器官選出不同的免疫逃逸型變異株。

有缺陷的免疫系統能夠在患者體內特定組織/器官選出不同的免疫逃逸型變異株。

有缺陷的免疫系統能夠在患者體內特定組織/器官選出不同的免疫逃逸型變異株。

……

……

呵呵,各位~

現在你們知道新冠病毒為啥與眾不同了吧?

現在你們知道為啥抗原漂變那一套不好使了吧?

現在你們知道為啥老是出現今日果昨日因這種惡性循環了吧?

現在你們知道為啥BA.1、BA.2、BA.3、BA.4以及BA.5可以前後腳肆虐南非了吧?

現在你們知道為啥王博士和被他引用的Bedford老師都翻車了吧?

現在你們知道為啥必須要清零解百焦了吧?

因為免疫缺陷病例養蠱,

從來就不是每個人養一隻蠱,

而是體內每一個器官、每一坨組織、每一種細胞,都有可能供養各不相同的蠱。

這就是為啥同樣面對一千萬HIV感染者,同樣擁有40%罹患率,

流感沒法走通的養蠱機制,新冠病毒卻利用得風生水起。

這就是新冠病毒與眾不同之處。

——最後,讓我們共同膜拜一下真·大佬:

所以Ravi Gupta老師想通這個道理的時間,

既不是現在,

也不是2022年1月,

還不是2021年9月或者1月,

而是不會晚於2021年1月2日……

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