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❶ 前言

各位晚上好，2月16號那陣，
病毒學巨咖東大佐藤老師率領G2P的豪華整容，
搗鼓出了全球首份關於BA.2變異株的詳細病毒學分析，
當時咱們第一時間搬運了那篇預印本，
詳見：《BA.2：新希臘字母走起吧，趕緊的……》

一轉眼兩個多月過去了，
這篇預印本今天終於正式登上了《Cell》正刊，
這裡首先必須恭喜佐藤老師！

可是呢~佐藤桑背靠着G2P的豪華天團，
水paper的速度已經超神了，
但可惜還是沒能快過長江後浪推前浪的毒株迭代速度。
在這篇關於BA.2的蓋棺定論登陸《Cell》之前，
後續的BA.4、BA.5和BA.2.12.1已然在全球多地把BA.2拍死在了沙灘上……

下面咱重新就回味一下即將過氣的一代毒王BA.2吧，here we go！


❷第一焦：相對傳播優勢

時間緊任務重，
咱直接開始搬運~

——請品鑑：

標題：

新冠病毒BA.2變異株的病毒學特徵
這大氣的標題，
也是沒誰了……
簡而言之，
佐藤老師他們一口氣測定了BA.2的以下一大堆病毒學特性：

起源時間

相對傳播優勢

免疫逃逸和交叉免疫保護

免疫原性和抗原距離

各細胞系中的複製效率

各細胞系中的合胞作用效率

酶切效率

受體親和度

動物模型中的致病性


可以說是非常全面了……
下邊兒咱挑一些重點的來品鑑吧~

首先是相對傳播優勢（以有效再生數Rt表徵），
按佐藤老師的原話來說就是：
ステルスオミクロン とも呼ばれる「BA.2系統」は、
従來の オミクロン株 （BA.1系統）よりも、
伝播力も病原性も高い可能性があります。
ウイルス配列の數理統計解析によって、
BA.2（ステルスオミクロン）の伝播力 は、
BA.1（従來のオミクロン）よりも約1.4倍高いことを明らかにしました。
実際、デンマークやインド、フィリピンなどの國では、
すでにBA.2への置き換わりが進んでいます。
簡而言之，
針對BA.2的相對傳播優勢這個屬性，
佐藤老師他們匯總了各國流行率變化趨勢，

——大致如下（可能需要點開大圖）：

然後利用一些黑算法，
估算出來BA.2的相對傳播優勢，
大約是大哥BA.1的1.4倍左右~
並且在現實世界中的不少國家，
比如丹麥/菲律賓/印度/南非等，
已經暗搓搓地完成了長江後浪推前浪大業，
變身成為新一屆扛把子~

——總之，請品鑑：

↑ 以上縱軸是有效再生數（Rt）的相對比值，
其中標杆是BA.1（這尼瑪還沒過多久呢，BA.1就淪為背景板了……）
橫軸則是各款參與攀比的變異株，其中：

橙色=Delta；

淺綠色=BA.1；

灰色=BA.1.1；

深綠色=BA.2。


所以不難看出，BA.2比BA.1確實高出了1.4倍，
但細思極恐的是，其實BA.1比起Delta也差不多高出1.4倍左右……
哦對了，
這裡需要強調一個細節。
佐藤老師他們對比的，
不是各變異株的內生傳染性，不是傳染性，不是傳染性
（重說三）
而是「相對傳播優勢」。

傳染性一般用基本再生數來表徵，
而佐藤老師他們對比的這個相對傳播優勢，
用的是有效再生數來表徵。

而之前咱們其實已經提到過好幾次，
有效再生數更高，
並不是一定相當於基本再生數更高……
也有可能是交叉免疫保護水平更低，
或者還有可能是代際間隔更短。
比如BA.1相對於Delta的傳播優勢，
其實主要就體現在免疫逃逸（還包括一丟丟代際間隔的因素），
而根據目前的蛛絲馬跡來盲猜，
BA.2相對於BA.1的傳播優勢，
也許大概可能主要體現在代際間隔（然後還包括一丟丟免疫逃逸）。

❸第二焦：免疫逃逸與交叉免疫保護

佐藤桑的原話：
ワクチン接種者の血清を使った中和試験の結果、
BA.2（ステルスオミクロン）は、
BA.1（従來のオミクロン）と同様、
ワクチンによって誘導される中和抗體にきわめて抵抗性であることを明らかにしました。

BA.1に感染して回復したハムスター、
あるいは、BA.1のスパイクタンパク質で免疫したマウスの血清を使った中和試験の結果、
BA.1で獲得した免疫は、
BA.2に対して効きづらいことを明らかにしました
（実験動物の血清を使ったのは、ワクチン未接種のBA.1感染回復者の血清の収集が不充分なため）。
簡而言之，
佐藤老師先是拿接種各種疫苗之後的血清來跟BA.1和BA.2分別做抗體中和測定，
然後又測了各種單抗對BA.1和BA.2的中和免疫保護，
（Delta和B.1.1株陪跑）

——結果，請品鑑：

↑ 以上圖B和圖C都是疫苗保護效力拉胯現場，
其中縱軸是中和抗體滴度（NT50），
橫軸則是各款變異株，
照慣例，黑色=B.1.1株，橙色=Delta，淺綠=BA.1，深綠=BA.2。

順便解釋一嘴，
佐藤桑他們為啥要用相對不那麼常見的B.1.1來陪跑……其實原因挺簡單，
在演化樹上面，B.1.1就是BA.1和BA.2的直系祖先~

總之，不管是Moderna疫苗還是AZ疫苗，碰上BA.1跟BA.2之後的拉胯程度基本相仿，

換句話說就是，這倆兄弟免疫逃逸能力不相上下，都屬於爆表的級別~
（不過這一點咱們早就知道了）

下面的圖D則是四款單抗藥物的拉胯現場……
其中縱軸是病毒剩餘感染力，
橫軸則是單抗用藥濃度。
一句話總結：
曾經面對BA.1碩果僅存的單抗界獨苗Sotrovimab，在BA.2面前也最終拉胯了……

但以上還不算最焦慮的~最焦慮的顯然是下面這玩意兒，

——請再品鑑：

↑上圖翻譯成人話就是：

倉鼠模型BA.1康復血清對BA.2的抗體中和測定跳水2.9倍；作為對比，以上血清對B.1.1和Delta的成績更是大幅跳水15倍；

小鼠模型接種BA.1 S縫合怪後，血清對BA.2的抗體中和測定跳水6.4倍；

作為對比，以上血清對B.1.1和Delta的成績則跳水17倍……

總之，這交叉免疫成績，也是沒誰了

對了，順便解釋一嘴，上面所謂BA.1 S-GFP，就是佐藤老師拿BA.1的刺突蛋白跟原始株的其他部分縫合出來的人工病毒~
下面還會提到BA.2 S-GFP則同理，是拿BA.2的刺突蛋白跟原始株縫合出來的人工病毒。

佐藤老師已經用BA.1活病毒跟BA.1 S-GFP人工病毒做過控制對比，兩邊兒各種屬性都差別很小。所以這點各位可以放心。

❹第三焦：致病性

照例來一段佐藤桑的原話：
BA.2の臨床分離株がまだ未取得であったため、
BA.2のスパイクタンパク質を持った新型コロナウイルス "BA.2 S" を人工合成し、
ハムスターを用いた感染実験を実施しました。
その結果、"BA.2 S" の病原性は、BA.1よりも高く、
従來株（図中「B.1.1」）と同等であることを明らかにしました。
剪斷截說，由於佐藤桑他們始終沒法分離出BA.2活病毒，
所以退而求其次，搞出了上面提到過的BA.2 S-GFP人工病毒，
然後拿這玩意兒給倉鼠們做攻毒試驗。
結果顯示……
BA.2 S-GFP在倉鼠模型的致病性和複製效率，
（以體重損失、肺部病毒RNA拷貝數、氧合、組織病理學評分等一大堆指標來表徵）
要明顯高於BA.1 S-GFP
明顯高於BA.1 S-GFP
明顯高於BA.1 S-GFP……
（重說三）

——請品鑑：

↑ 上面的致病性指標實在太多，
懶得一一解說了，
總之，不管哪項指標，
BA.2（深綠色）都明顯超過了BA.1（淺綠色），
並且好幾項指標還略微超過了B.1.1（黑色）……

對了，例行提醒一句：
倉鼠模型的致病性試驗結果不能直接外推到人體，
所以佐藤桑的這一堆試驗還不夠實錘BA.2對人的內生毒力。


❺第四焦：合胞作用

話說，之前不少人懷疑BA.1毒力減弱，
一大依據就是BA.1介導細胞融合的效率相對之前各款變異株明顯縮水~
但很不幸的是，
根據佐藤老師的研究，
BA.1搞丟的介導合胞能力，
又被BA.2給揀回來了……

——具體請品鑑：

↑ 上圖是B.1.1（灰色）、BA.1（淺綠）和BA.2（深綠）在HEK293細胞系當中的合胞活動對比，
其中縱軸是細胞融合活性（AU），
橫軸則是培養時間（小時）。
然後圖左的HEK293細胞系表達了ACE2，但不表達TMPRSS2；
圖右則兩種都有表達。
明顯可見，
BA.2的細胞融合能力，在兩種細胞系裡面都明顯比BA.1更高，
並且在表達了TMPRSS2輔助受體的時候還會高於老祖宗B.1.1……


❻第五焦：未解之謎

佐藤桑雖然是病毒學領域頂級大拿，
但面對BA.2這種邪門玩意兒，
他還是難免有茫然吃驚的時候……

再走一段佐藤老師原話：
Because we have proposed that the SARS-CoV-2 S-mediated fusogenicity is closely associated with the efficacy of S1/S2 cleavage, we hypothesized that BA.2 S is more efficiently cleaved than BA.1 S. However, an 221 western blotting analysis showed that BA.2 S is less cleaved than BA.1 S, suggesting that BA.2 S exhibits a higher fusogenicity independently of 223 S1/S2 cleavage.
用人話來解釋：
佐藤老師他們認為，
新冠病毒介導細胞融合的能力，
和它刺突蛋白S1和S2之間弗林蛋白酶切割位點（FCS）的酶切效率高度相關
（這一點也是幾乎所有病毒學家的共識）~

然而，詭異的是，
BA.2的合胞效率明顯高於BA.1，
但FCS酶切效率卻反而比BA.1更拉胯

——請品鑑：

↑ 以上是B.1.1株、BA.1和BA.2的WB戰績。
粗略地說，就跟看驗孕試紙差不多
S2對應的那條黑槓越粗，
則意味着酶切效率越高~
結果……
這尼瑪是啥子鬼？？？
BA.1的酶切效率已經很讓人捉急了~
為啥FCS基序突變一毛一樣的BA.2，
酶切效率還在繼續縮水？

並且吧，酶切效率更低，
為啥毒力反而更高？
為啥合胞效率反而更高？？？
BA.2到底還隱藏了什麼秘密？？？


❼第六焦：開枝散葉

——請品鑑：

佐藤老師當初在預印本里和推特上都在反覆強調：

BA.1和BA.2的病毒學特性完全不一樣~

麻溜點，新希臘字母趕緊安排上吧……

然而時過境遷，WHO打死不安排新希臘字母的決心，

相信佐藤老師早已get到了，

正式版本裡邊完全就不提這一茬了已經，

而是改成了這樣……

——請品鑑啦：

翻譯成人話：BA.2有可能比BA.1更猛！

但很可惜，現在說這些已經晚了，

BA.2真的比BA.1更猛，

這一點香港人民已經切身體會到了，

台灣人民和愛丁堡人民則正在切身體會。

並且……BA.2本身也快要過氣了~

不知道下一波BA.4/BA.5/BA.2.12.1又會是什麼造型？

——請最後品鑑：

圖片說明，BA.2相對於BA.1：

有效再生數↑

針對BA.1的免疫逃逸↑

酶切效率→

合胞效率↑

致病性↑

以上就是《Cell》版的BA.2蓋棺定論。

（原文請見：https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.04.035）

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