PD-1近來已經很少有人關注了，全球範圍內，相關藥物的開發也不順利。
羅氏的TIGIT靶點藥物與PD-1的聯用試驗在最近兩個月里連續失敗了兩次，還都是Ⅲ期臨床。羅氏是TIGIT靶點上公認的先行者，如今兩次失敗使得TIGIT的未來變得撲朔迷離，也開始讓人重新審視PD-1聯合療法的神話。
不過，也有取得成功的新嘗試。
今年3月，美國FDA批准百時美施貴寶一款名為Opdualag的新藥上市，用於治療不可切除或轉移性黑色素瘤患者。這款新藥由固定劑量的PD-1產品O藥和LAG-3抗體藥物relatlimab聯合組成。較之O藥單藥，接受聯合治療的黑色素瘤患者的中位無進展生存期提高了1倍不止。
先TIGIT一步，LAG-3成為繼CTLA-4和PD-1之後，第三個被證明有效、且獲准上市的免疫檢查點。
LAG-3早在1990年代就已問世，由於作用機制複雜，直到30年後才有了第一款成藥，與PD-1的聯合給了LAG-3一條「出路」。
2017年以來，全球與PD-1聯用的新增臨床數量始終保持在500項以上，2019年巔峰時期一度逼近800項。CTLA-4、VEGF/VEGFR、EGFR、TIGIT……每一位在剛出現時，都曾被「寄予厚望」。LAG-3的成功，能否將PD-1的價值發揮到最大？
全球PD-1單藥/聯合治療新增臨床及患者入組情況（2014-2020）
下一個免疫檢查點
LAG-3算不上一個新面孔。
1990年，法國免疫學家Frédéric Triebel首次發現了LAG-3。為更好從事相關研究，他在2001年成立了一家名為Immutep的公司，專門「死磕」這一靶點。用Triebel自己的話說，這是一家「純粹的LAG-3公司」。
目前，GSK、諾華、輝瑞、默沙東等大藥企，開發LAG-3都選擇了和Immutep合作。Immutep自己的LAG-3進展最快的也已經進入了Ⅱ期臨床。
LAG-3之所以開發了30多年，主要是因為它的作用機制十分複雜。
LAG-3全稱淋巴細胞激活基因3，是一種跨膜蛋白，主要在活化T細胞和NK細胞等免疫細胞表面表達。LAG-3的原理和PD-1類似，如果能抑制LAG-3通路，就可以恢復人體自身的免疫系統功能，殺死腫瘤細胞。
但是，LAG-3與配體的作用機制卻不是很明確。1992年，Triebel團隊證實，一種名為MHC Ⅱ的分子可以與LAG-3相互作用，這也成為後世遵循的主要研發思路之一。默沙東旗下已經Ⅲ期臨床的LAG-3藥物MK-4280就是依據這一原理。
可是除了MHC Ⅱ之外，LAG-3還能和FGL-1、Gal-3、α-syn等很多配體結合，究竟有多少，誰也說不清，這使得開發藥物難度大大增加。Immutep公司因為只做這一個靶點，一度找不到投資者。
隨着CTLA-4藥物伊匹木單抗、O藥、K藥的陸續上市，免疫療法逐漸受到重視。各路研究力量也逐漸聚焦到免疫藥物上，LAG-3這幾年才重新被翻出來。
據生物醫藥媒體Endpoints報道，百時美施貴寶曾一度將LAG-3視為「免疫療法的最前沿方向」。
但各家公司的早期臨床結果紛紛顯示，LAG-3單藥療法效果有限。默沙東MK-4280的一項Ⅰ期臨床就曾顯示，藥物的疾病控制率和客觀緩解率分別只有17%和6%。
LAG-3的前途，被蒙上一層陰霾。
聯合療法成為突破
單藥不行，百時美施貴寶就開始嘗試聯用。
2017年9月，百時美施貴寶稱，LAG-3抗體relatlimab在與O藥的聯合療法中取得了不錯的成績。一項針對黑色素瘤適應症的試驗顯示，腫瘤周圍免疫細胞中表達LAG-3的患者的客觀緩解率達到了18%，單用O藥客觀緩解率只有5%。施貴寶認為這項結果證實了LAG-3的有效性。
2017年這一年很關鍵，因為那是O藥最後一年銷售額超過K藥。自那之後，K藥一路領先，O藥在全球幾乎沒了存在感。
O藥急需尋找翻盤的機會。2021年的美國臨床腫瘤學會上，百時美施貴寶把LAG-3的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗拿了出來，表明和O藥聯用治療黑素瘤，患者生存周期得到明顯改善。
圖源：華創研究
同年9月，relatlimab與O藥的聯合療法被FDA授予優先評審資格。今年3月，LAG-3抑制劑Opdualag上市，成為靶點發現30多年後全球首個上市的LAG-3藥物。
百時美施貴寶之外，全球在研的LAG-3產品多數也都選擇了聯合治療的思路。據藥明康德統計，截至今年4月，全球已有20餘款LAG-3療法進入臨床階段，其中最高臨床階段進入Ⅱ、Ⅲ期的有14個。
羅氏、F-star Therapeutics、再鼎、信達等都選擇與PD-1聯合開發雙特異性抗體。而那些選擇做單抗的，也大多考慮了聯合的情況，如默沙東目前已經進入Ⅲ期臨床的MK-4280，搭檔的對象就是K藥。
2021年年底，百濟神州以近8億美元的價格從南京藥企維立志博手中買來了一個LAG-3抗體，公司全球研發負責人汪來表示，引入這款產品，就是考慮到它與PD-1及其他腫瘤免疫藥物聯合上「具有令人期待的組合潛力」。
目前，恆瑞、百濟、信達、再鼎等國內藥企都已布局了LAG-3，但研發進展並不算快。
能否廣而用之
LAG-3潛力雖已被證實，但圍繞它的爭議仍然很多。
Endpoints報道稱，目前科學界對LAG-3的一大爭議點在於，這個靶點「能否給其他癌症帶來變革」。黑色素瘤上成功了，是否能複製到其他的適應症上去？這一派的觀點認為，LAG-3抗體的效果具有「高度的腫瘤特異性」，不是所有癌症都可以用它進行治療。
默沙東當然不會看着百時美施貴寶翻盤，準備用事實來反擊爭議。近日，默沙東宣布，將公布LAG-3抑制劑MK-4280與K藥聯用治療復發/難治性經典霍奇金淋巴瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗結果。據稱療效非常好。
另外，那家最早開發LAG-3的Immutep公司也將公布其LAG-3產品與K藥聯用治療非小細胞肺癌的臨床數據。現有數據顯示，聯合療法在PD-L1無表達或低表達的患者中，也能達到31%左右的客觀緩解率。
現有的數據似乎已經在證實，LAG-3的效果可以複製到其他腫瘤上。不過，沒走到最後的產品上市，誰都說不好結果。
百時美施貴寶已經都醞釀好了。Opdualag定價約為2.7萬美元一針，公司樂觀估計到2029年這款產品銷售額突破40億美元。到時候O藥再努努力，兩個加一起，不見得會比K藥低多少。
外資巨頭已經進入分割市場的階段，中國企業終於才開始動手。今年5月18日，中國生物製藥宣布，子公司正大天晴從施維雅手中買來了一款LAG-3產品的全球權益。
價格沒公布，但「全球權益」肯定不便宜。
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