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抗體偶聯藥物（ADC）是由抗原特異性靶向作用的單克隆抗體和高活性細胞毒類化學藥物偶聯而成, 是一種很有潛力的新型腫瘤治療靶向藥物。這類修飾抗體能夠通過抗體部分特異性結合癌細胞表位的抗原而選擇性地將高活性細胞毒藥物運送到腫瘤細胞內, 這將使癌症患者治療療效最大化, 藥物全身毒副作用最小化。

截至目前，全球一共有14款ADC藥物獲批上市（去除ADC生物類似藥），涉及靶點11個，適應症涵蓋實體瘤和血液瘤。‍‍

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從下圖可以看到，前述ADC藥品預計到2026年市場規模近150億美元，5年複合增速達到22.1%。2026年Seagen和安斯泰來合作的enfortumab vedotin（Padcev®）銷售額為30.99億美元，躍升至第一位，5年的複合增速為46.2%。而羅氏trastuzumab emtansine（Kadcyla®）銷售額則微降到23.04億美元，5年複合增速為-0.7%。tisotumab vedotin（Tivdak®）5年複合增速最高，可達187.6%，銷售額近12億美元，從2021年第十位升至2026年第六位。

（1）trastuzumab emtansine（Kadcyla®，T-DM1）：首款治療乳腺癌的ADC，目前史上銷售額最大

Kadcyla是一款HER2ADC藥物，於2013年獲FDA批准上市，先後獲批HER2陽性轉移性乳腺癌和接受新輔助治療後殘存病灶的HER2陽性早期乳腺癌的輔助治療。2020年1月，T-DM1獲NMPA批准上市，適應症為接受紫杉烷類聯合曲妥珠單抗為基礎的新輔助治療後，仍殘存侵襲性病灶的、HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。

結構設計上，T-DM1採用曲妥珠單抗，細胞毒藥物採用了微管蛋白抑制劑DM1，連接子採用MCC Linker。T-DM1作為早期的ADC藥物，其結構設計存在不足，在payload的選擇上，DM1毒性有限，不及同為微管蛋白抑制劑的MMAE和MMAF，縱觀上市的ADC藥物，僅T-DM1採取了DM1作為Payload；此外，由於採用不可裂解的linker，儘管穩定性提升，但不具有旁觀者效應。DM1的DAR為3.5。就T-DM1的代謝特徵而言，它的半衰期為4天，清除率為0.68 L/天。

（2）brentuximab vedotin（Adcetris®）：血液瘤領域史上最成功的ADC

在Mylotarg撤市後的一年，也就是2011年，第二代抗體偶聯藥物Brentuximab vedotin（Adcetris）獲得FDA的批准，用於治療霍奇金淋巴瘤和復發性間變性大細胞淋巴瘤。從某種意義上講，Adcetris才是真正的首個獲批上市的抗體偶聯藥物。2020年5月獲NMPA批准用於治療成人CD30陽性復發/難治性系統性間變性大細胞淋巴瘤（R/R sALCL）和復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL），成為我國市場第二個獲批的ADC藥品。

結構設計上，Adcetris是由靶向CD30的單抗cAC10（SGN-30）與阻止微管蛋白聚合進而抑制有絲分裂的Monomethyl auristatin E（MMAE），通過一個可被蛋白酶切割的接頭連接而成。CD30抗原蛋白是霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma, HL) 癌細胞過度表達的靶點, Adcetris 通過其抗體部分特異性靶向CD30靶點, 將微管蛋白抑制劑MMAE高效輸送到癌細胞內部, 在癌細胞內微管蛋白抑制劑MMAE可通過抑制微管蛋白的聚合阻礙癌細胞分裂增生, 殺死癌細胞。

(3) trastuzumab deruxtecan（Enhertu®，T-DXd）：全球最具潛力ADC

Enhertu是一種靶向HER-2陽性表達細胞的ADC藥物，通過一種4肽連接子將靶向HER2的人源化單克隆抗體trastuzumab（曲妥珠單抗）與一種新型拓撲異構酶1抑制劑exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）鏈接在一起，阻斷DNA複製過程，造成細胞死亡。同時也已證實DXd在拓撲異構酶I中抑制活性高於SN-38和DX-8951f。Enhertu的DAR接近8，是目前已上市獲批其他ADC的2~4倍，有助於向靶細胞輸送更多的藥物。

2019年12月，美國FDA加速批准Enhertu上市，治療接受過2種或以上抗HER2療法的治療的無法切除或轉移性HER2陽性乳腺癌患者。基於DESTINY-Gastric01試驗的結果，T-DXd（6.4mg/kg）在多個國家被批准用於治療接受過以曲妥珠單抗為基礎治療後進展的HER2陽性局部晚期或轉移性胃癌或胃食管交界處腺癌成人患者。

2022年3月Enhertu在國內的上市申請獲得CDE受理，並於4月24日擬被納入優先審評公示中。申請上市的適應症為：單藥適用於治療既往接受過一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉移性HER2陽性成人乳腺癌患者。

2022年ASCO年會上，Enhertu（trastuzumab deruxtecan）治療HER2低表達的不可切除或轉移性乳腺癌患者的3期臨床試驗結果正式公布。DESTINY-Breast04 試驗的主要終點分析結果顯示：與化療方案相比，T-DXd將HR 陽性、HER2低表達轉移性乳腺癌患者的疾病進展或死亡風險降低了 49%（PFS 風險比 [HR] 0.51；95% 置信區間 [CI]：0.40-0.64；p<0.001)。根據盲法獨立中央審查（BICR）評估，T-DXd 治療組患者的中位 PFS 為10.1個月，而化療組患者為5.4個月。T-DXd在HER2低表達的轉移性乳腺癌患者中顯示出具有臨床意義的生存獲益，這是第一個根據HER2低表達選擇患者進行治療的試驗，將有可能改變這些患者的診療模式。

（4）enfortumab vedotin（Padcev®）：全球首款治療尿路上皮癌的ADC藥物

Padcev通過蛋白酶可切割的連接子-馬來酰亞胺己酰基-纈氨酸-瓜氨酸 (MC-Val-Cit) 連接在抗體的半胱氨酸殘基上，有效載荷為MMAE。其靶向細胞表面蛋白Nectin-4。它的DAR為3.8。2019 年12月獲得FDA批准用於治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌。2022年4月EC批准其作為單一療法，用於治療既往接受過含鉑化療和 PD-1/L1抑制劑的局部晚期或轉移性尿路上皮癌成人患者。

（5）tisotumab vedotin（Tivdak®）：全球首款治療宮頸癌的ADC藥物

Tivdak是利用Seagen的ADC技術在Genmab的TF人源單克隆抗體基礎上聯合開發而成，該技術利用一個蛋白酶可裂解的linker將微管破壞劑monomethyl auristatin E（MMAE）共價連接到抗體上。非臨床數據表明，Tivdak的抗癌機制是ADC與表達TF的癌細胞結合，隨後ADC-TF複合物內化，並通過蛋白水解釋放 MMAE。MMAE破壞分裂活躍的癌細胞的微管網絡，導致細胞周期停滯和細胞凋亡。2021年9月20日，FDA批准Seagen和Genmab聯合開發的Tivdak上市，用於治療在化療期間或化療後病情進展的復發性或轉移性宮頸癌成人患者。

抗體偶聯藥物作為一類新型藥物, 通過已建立的藥物技術平台可以採用針對不同抗原靶點的抗體、不同的連接子和不同作用機制的小分子毒素藥物進行組合, 開發出針對不同靶點和適應症的創新藥物。

雖然已有多款抗體偶聯藥物上市或在Ⅲ期臨床研究中, 但目前抗體偶聯藥物也存在一些問題或缺點需要不斷克服和突破。

① 新靶點選擇: 抗體偶聯藥物的成功開發依賴於選擇合適的抗原靶點, 使該類藥物的抗體部分可以與之特異性高活性結合, 新靶點抗原應在腫瘤中的表達水平較高, 在正常組織中的表達很少或不表達, 或僅在特定組織類型中有表達, 以提高藥物的安全性和有效性。

② 目前抗體偶聯藥物對實體瘤靶向輸送作用相對較弱, 可能與腫瘤細胞表面抗原表達多樣性、腫瘤血流供應不正常、腫瘤部位滲透壓高有關。新型工程小型化抗體對腫瘤的穿透性較高, 利用小型化抗體構建的抗體偶聯藥物也許能夠解決腫瘤靶向穿透不足的問題。另一方面用於抗體偶聯藥物開發的理想抗體應該是人源化或全人源單抗體, 使其能夠高效結合腫瘤細胞而與正常細胞沒有交叉反應, 以降低藥物免疫原性。

③ 目前已上市或處於臨床研究階段的抗體偶聯藥物大多數使用的毒素為微管蛋白抑制劑美登素類(maytansinoids) 和甲基澳瑞他汀類(auristatins)。該類小分子毒素一方面為非水溶性藥物, 另一方面藥物毒性較大, 有可能造成神經麻痹等不良反應, 開發新型親水性的小分子藥物, 可以提高藥物的吸收利用率, 同時也可以規避專利等問題。

④ 連接子及偶聯技術需要進一步優化改進, 非水性連接子有可能改變抗體電荷分布而導致其聚集產生聚體, 穩定親水性連接子和定點偶聯技術可以提高藥物血漿穩定性和腫瘤部位細胞毒素的可控釋放, 也可以提高藥物的純度和組分均一性, 最大程度減少藥物非靶向和全身性毒性, 進一步提高藥物的安全性和藥物療效。

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參考資料：

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