凱萊英藥聞 - 一周概覽：全球小核酸藥物研發進展－鑽石舞台

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01 小核酸藥物臨床進展

1. OliX宣布向FDA提交RNAi療法藥物OLX10212的IND申請

2022年7月1日，Olix向FDA提交了RNAi藥物OLX10212的新藥臨床試驗（IND）申請。OLX10212是一款治療晚期年齡相關性黃斑變性（AMD）的RNAi療法藥物。IND申請1期臨床試驗的目的是考察OLX10212在晚期AMD患者中的安全性和耐受性。AMD是能夠致盲的一種眼部疾病，全球約1.7億人受到該疾病的困擾。AMD分為理性萎縮（GA）和新生血管性AMD。到目前為止，大部分的新生血管性AMD患者沒有得到充分的治療，目前暫無FDA批准的GA治療藥物。因此，該疾病治療領域存在巨大的未滿足的醫療需求。OLX10212是2015年以來第一個進入臨床階段的RNAi療法的眼科治療藥物。該藥物的IND提交申請對整個RNAi療法開發領域都是一個重要的里程碑。

2. Arrowhead宣布RNAi療法藥物ARO-MUC5AC和ARO-RAGE 在1/2a期臨床試驗中完成首例受試者給藥

2022年7月5日，Arrowhead宣布ARO-MUC5AC和ARO-RAGE 在1/2a期臨床試驗中完成首例受試者給藥。ARO-MUC5AC和ARO-RAGE均為RNAi療法藥物，旨在減少粘液蛋白5AC（MUC5AC）和高級糖化終產物受體（RAGE）的生產。這兩種藥物用於治療各種粘液阻塞性和炎症性肺部疾病。AROMUC5AC-1001和ARORAGE-1001是兩項獨立的1/2a期、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗。這兩項臨床試驗開展的目的是評估ARO-MUC5AC和ARO-RAGE在健康受試者和哮喘患者中的安全性和耐受性、藥代動力學和藥效學。ARO-MUC5AC和ARO-RAGE是新一代肺靶向的治療藥物。臨床試驗的啟動對Arrowhead有重要里程碑意義。

3. Dyne Therapeutics公司宣布FDA批准反義寡核苷酸藥物DYNE-251的 IND申請

2022年7月5日，Dyne Therapeutics公司宣布FDA批准反義寡核苷酸藥物DYNE-251的（新藥臨床試驗）IND申請。DYNE-251是Dyne公司正在開發的反義寡核苷酸藥物，該藥物適用於可跳過51號外顯子的杜興氏肌肉萎縮症（DMD）患者。DYNE-251被定向遞送到肌肉組織，以實現細胞核內的外顯子跳轉。外顯子跳轉後使肌肉細胞產生截斷的功能性肌營養蛋白，以達到阻止或逆轉疾病進展的目的。DMD是一種罕見的疾病，由編碼肌營養蛋白的基因突變引起。肌營養蛋白是一種對肌肉細胞的正常功能至關重要的蛋白質。隨着疾病的進展，骨骼和心肌損傷的嚴重程度通常會導致患者在青少年早期完全喪失行走能力，病情發展嚴重的患者在青少年後期心臟和呼吸系統症狀惡化以及上半身功能喪失。

02交易合作

1. Iveric Bio 和DelSiTech 就緩釋 Zimura的開發達成獨家協議

2022年7月5日，Iveric 與DelSiTech 簽訂了一項全球許可協議，Iveric可使用 DelSiTech 的緩釋技術開發 Zimura 的新配方。Zimura是一款化學合成的RNA 適配體藥物,可作為緩釋試劑開發。DelSiTech是一家小分子和生物實體長效控釋製劑的領先開發商。Iveric Bio是一家生物製藥公司，主要研究領域為視網膜疾病的新型療法。根據許可協議的條款，Iveric Bio 將向DelSiTech 支付1,250,000 歐元的預付款。Zimura 旨在靶向和抑制補體蛋白 C5 的切割及其下游片段 C5a 和 C5b 的形成。通過抑制這些片段的形成，減少膜攻擊複合物 (MAC) 的形成。同時也減少或減緩與視網膜衰老過程相關的慢性炎症和細胞死亡數量，從而間接地避免或減緩視網膜衰老過程的退化。目前Zimura針對該藥物開展的臨床試驗有 GATHER1 和 GATHER2兩項3期臨床試驗。GATHER1達到主要治療終點，GATHER2預計在今年第三季度完成臨床試驗，如果 GATHER2 的 12 個月結果為陽性，Iveric 計劃向 FDA 和歐洲藥品管理局（ EMA ）提交上市申請。

03 小核酸藥物研究進展

1.內源性 saRNA miR-23a 的突變影響顆粒細胞對氧化應激的反應（A Mutation in Endogenous saRNA miR-23a Influences Granulosa Cells Response to Oxidative Stress）

期刊：Antioxidants (Basel, Switzerland) 日期：2022-06-15影響因子：7.675

表型是基因與環境相互作用的結果，因此具有不同基因型的個體對環境的反應是可變的。在這裡，我們觀察到了miR-23a 的突變影響顆粒細胞 (GC) 對氧化應激的反應，這是環境因素影響女性生殖的常見機制。我們發現，核miR-23a 是豬 GCs 中的一種促凋亡 miRNA，通過激活NORHA的轉錄和功能，一種長鏈非編碼 RNA (lncRNA) 誘導 GC 凋亡和對氧化應激的反應。作用機制上，miR-23a作為一種內源性小激活RNA（saRNA），通過直接與其核心啟動子結合，改變NORHA啟動子的組蛋白修飾。在miR-23a 核心啟動子的 -398 nt 處鑑定到 T 突變，這為轉錄因子 SMAD4 創造了一個新的結合位點，並激活了轉錄抑制因子 SMAD4 來抑制 miR-23a 在 GCs 中的轉錄和功能。值得注意的是，g.-398C > miR-23a 啟動子中的 T 突變降低了 GCs 對氧化應激的反應。此外，g.-398C > T突變與母豬生育性狀顯着相關。總之，我們的研究結果從單一突變的角度初步揭示了個體對氧化應激反應差異的遺傳基礎，並將miR-23a確定為環境適應氧化應激的候選基因。

原文鏈接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35740072/

2.一群化學修飾的抗病毒 siRNA 靶向人角膜上皮細胞中的單純皰疹病毒感染（Swarms of chemically modified antiviral siRNA targeting herpes simplex virus infection in human corneal epithelial cells）

期刊：PLoS pathogens 日期：2022-07-06影響因子：7.464單純皰疹病毒 1 型 (HSV-1) 是人類常見的病毒，HSV-1 感染是導致失明的重要原因。目前皰疹感染的抗病毒治療依賴於阿昔洛韋和相關化合物。然而，阿昔洛韋出現了耐藥性，主要表現在預防復發性皰疹性角膜炎所需的長期預防性治療中。在早期，我們已經建立了靶向 HSV 必需基因序列的抗病毒 siRNA 群，作為在體外或體內抑制 HSV 複製的有效手段。在這項研究中，我們展示了 2´-氟修飾的抗病毒 siRNA 群對人角膜上皮細胞 (HCE) 中的 HSV-1 的抗病毒功效。我們研究了 HCE 對 HSV-1、免疫刺激性細胞毒性雙鏈 RNA 和抗病毒 siRNA 群的先天免疫反應，包括有和無病毒參與兩種方式。研究的先天反應小組包括干擾素β、λ1、干擾素刺激基因54、人粘病毒抗性蛋白A、人粘病毒抗性蛋白B、toll樣受體3和干擾素κ。我們的結果表明，HCE 細胞是研究體外抗病毒 RNAi 功效和安全性的合適模型。在 HCE 細胞中，靶向 HSV UL29 基因並具有 2'-氟修飾的抗病毒 siRNA 群具有良好的耐受性，僅誘導適度的先天免疫反應，並且具有高度的抗病毒性，對病毒釋放的抑制率超過 99%。2'-氟修飾swarm的抗病毒作用比未修飾的抗病毒siRNAswarm更明顯。

原文鏈接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35793357/

3. 靶向 DMPK 轉錄本的配體偶聯反義寡核苷酸 (C16-HA-ASO) 的增強遞送用於治療 1 型強直性肌營養不良（Enhanced Delivery of Ligand-Conjugated Antisense Oligonucleotides (C16-HA-ASO) Targeting DMPK Transcripts for the Treatment of Myotonic Dystrophy Type 1）

期刊：Human gene therapy 日期：2022-07-06影響因子：4.793

1 型強直性肌營養不良症 (DM1) 是一種影響許多器官的神經肌肉疾病。它是由人類強直性營養不良蛋白激酶(hDMPK) 基因的 3' 非翻譯區 (UTR) 中的胞嘧啶-胸腺嘧啶-鳥嘌呤 (CTG) 三聯體重複序列擴增引起的，這導致突變的hDMPK RNA轉錄物的毒性增益功能。近年來，反義寡核苷酸 (ASO) 已成為治療 DM1 的潛在基因療法。然而，ASO 全身給藥的臨床療效受到效力不足和組織分布不良的限制。在本研究中，我們評估了一種新的配體綴合的 ASO（IONIS-877864；C16-HA-ASO）在 DM1 的 DMSXL 小鼠模型中靶向突變 hDMPK mRNA 轉錄物的潛力。DMSXL 小鼠用 IONIS-877864（12.5 或 25 mg/kg）或 IONIS-486178（12.5 或 25 mg/kg）皮下治療 9 周，IONIS-486178（12.5 或 25 mg/kg）是一種具有相同序列的未結合 ASO。在 25 mg/kg 時，IONIS-877864 與未結合的對照相比，在全身給藥後顯着增強了 ASO 向 DMSXL 小鼠橫紋肌的遞送。IONIS-877864 也比 IONIS-486178 更有效，在 DMSXL 小鼠的骨骼肌和心臟中減少高達 92% 的突變 hDMPK 轉錄物和 78%。由 IONIS-877864 引起的骨骼肌中突變 hDMPK 轉錄物的減少與骨骼肌力量的顯着改善有關。IONIS-877864 在 DMSXL 小鼠模型中是無毒的。本研究表明，C16-HA 綴合的 ASO 是開發 DM1 基因療法的有力工具。

原文鏈接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35794764/

4. 基於反義寡核苷酸的miR-181a-5p 治療通過促進 SIRT1 緩解顳下頜關節骨關節炎的軟骨退化（Antisense Oligonucleotide-Based Therapy on miR-181a-5p Alleviates Cartilage Degradation of Temporomandibular Joint Osteoarthritis via Promoting SIRT1）

期刊：Frontiers in pharmacology 日期：2022-06-15影響因子： 5.988

顳下頜關節骨關節炎（TMJOA）髁突軟骨退變和軟骨下骨病理性重塑異常引起疼痛和關節功能障礙，軟骨退變被認為是不可逆的。且有效的治療方法很少。核苷酸已顯示出作為下一代藥物的巨大潛力，並且它們已應用於多種骨關節炎模型。需要為 TMJOA 基因治療建立有效的方案。在目前的研究中，單側前牙反咬合 (UAC) 手術用於模擬小鼠機械應力誘導的 TMJOA。在受損關節中觀察到髁突軟骨退化和軟骨下骨破壞，並且在軟骨細胞中miR-181a-5p升高。關節內注射 miR-181a-5p 反義寡核苷酸 (ASO) 可以減少軟骨損傷並緩解 UAC 誘導的 TMJOA 進展，但不能恢復受傷的軟骨下骨。從機制上看，miR-181a-5p明顯靶向 3' 非翻譯區Sirt1直接導致抑制沉默信息調節因子 1 的表達並通過提升 p53 依賴性信號傳導促進細胞凋亡，表明 miR181a-5p ASO 促進軟骨細胞存活。目前的研究表明，基於 ASO 的基因治療可能是一種有效的 TMJOA 治療。