長久以來科研工作者一直致力於尋找高效的腫瘤治療方法。顆粒酶 B (Granzyme B, GrB) 誘導的細胞凋亡一直被認為是細胞毒性T 淋巴細胞 (Cytotoxic T-lymphocytes, CTL) 及自然殺傷細胞 (Natural killer cells, NK) 用來清除有害靶細胞（包括病毒感染細胞和腫瘤細胞等）的主要機制，擁有比一般的效應分子更強大的療效，因此具有廣泛的應用前景。然而，有兩個問題阻礙了它的進一步應用。一個是絲氨酸蛋白酶抑制劑SerpinB9 (Sb9) 的存在，使腫瘤細胞對 GrB 的殺傷敏感度降低。另一個是單獨的GrB進入靶細胞的效率不高。
以細胞外泌體為材料來源構建的仿生藥物遞送載體因具有主動靶向性，內源性「貨物」具有治療功能、可免疫逃逸等特性為藥物靶向遞送入胞提供了新的可能。M1型巨噬細胞外泌體 (M1 Exosomes) 可憑藉其上表達的α4整合素和腫瘤細胞上表達的血管細胞黏附分子 (Vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1) 結合而實現主動靶向，同時M1 Exo中含有極化促腫瘤的M2型巨噬細胞為M1型的細胞因子 (TNF-α, IFN-γ)，因此具有強大的應用潛力，但其載藥量差、內容物複雜等缺點限制了其進一步應用。
2022年8月6日，中國藥科大學顧月清教授、李斯文副教授團隊在國際權威雜誌Biomaterials上發表題為「Inhibition of SerpinB9 to Enhance Granzyme B-Based Tumor Therapy by Using a Modified Biomimetic Nanoplatform with a Cascade Strategy」的研究論文，將M1 Exo與光熱敏感脂質體 (LP) 膜融合，構建了改良的仿生納米載體 (ELP)來共遞送GrB和Sb9的小干擾RNA (siSb9)。ELP不僅保留了M1 Exo的優勢（腫瘤主動靶向、巨噬細胞極化、免疫逃逸等），還提高了載藥能力，可將更多GrB遞送入靶細胞。同時，聯合光熱治療 (PTT)，通過刺激腫瘤組織VCAM-1的表達，實現了遞藥系統對腫瘤的級聯靶向，發揮免疫，基因和光熱聯合治療效果。
仿生納米載體的構建策略及治療過程示意圖
一方面，仿生納米載體注入體內後首先通過α4整合素與VCAM-1的結合實現腫瘤組織的主動靶向。聯合PTT後產生的熱效應引起腫瘤組織的VCAM-1表達水平上升，可募集更多仿生納米載體靶向腫瘤組織，從而實現級聯靶向效應。
仿生納米載體的主動靶向及光熱效應引起的腫瘤級聯靶向
另一方面，通過不同的藥物分組，體內外實驗均表明單純的GrB遞送抑制腫瘤細胞生長的效果有限，而聯合siSb9療法後，腫瘤生長被顯著地遏制，具有1+1>2的效應。加之，巨噬細胞的極化與PTT引起的細胞凋亡，共同激活了腫瘤微環境中的免疫反應，實現免疫，基因和光熱三種療法的協同治療。
S+G@ELP聯合熱療的體外協同殺傷效果
S+G@ELP聯合熱療的體內極化效果
研究人員在多種腫瘤模型中驗證了仿生納米遞藥系統 (S+G@ELP) 具有良好的治療療效，並對此改良的遞藥系統所引起的機體免疫效應進行了較深入的研究。綜上所述，這種基於GrB的聯合療法在癌症治療中具有廣闊的應用前景。
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