鑽石舞台

「三高」等慢性病用藥，現在還有沒有創新的餘地？

2002年10月9日，FDA正式確認印度仿製藥企業蘭伯西成為第一個提交「立普妥」仿製申請的公司。輝瑞的「立普妥」是世界上第一款銷售額破百億美元的藥物，是靶向藥時代來臨之前當之無愧的「藥王」。

再神奇的品種，總有它完成歷史使命的一天，這是醫藥行業的鐵律。隨着廉價仿製藥的推出，「三高」的治療需求被極大滿足，以至於此後多少年，全球都沒出現過慢病領域的重磅品種。

如今世道可能會有所改變了。

2015年，安進、賽諾菲幾乎同時為降脂市場送上了兩款PCSK9藥物，從此全球掀起新一輪降脂藥研發熱。

PCSK9的全稱是前蛋白轉化酶枯草溶菌素9，是人類發現的第3個與膽固醇代謝有關的基因，因此成為降脂藥最新的熱門靶點。它所對標的正是降血脂領域的絕對王者，以「立普妥」為代表的他汀類藥物。

米內網數據顯示，2021年時，海內外PCSK9市場規模已接近20億美元。但截至今年6月，全球只有3款PCSK9藥物上市，在研項目不足50個。今年6月13日，信達生物的PCSK9藥物托萊西單抗申請上市，有望成為國產首個PCSK9藥物，在信達身後，恆瑞、君實、康方等頭部創新藥企也在開發這個靶點的藥物。

要「打針」的單抗，真的能打敗口服的廉價降脂藥？

下一個「他汀」

其實2002年印度企業啟動仿製「立普妥」的時候，輝瑞還能享受9年的專利保護期。

他汀類藥物自1990年代開始陸續上市，專利到期集中在2010年之前，「立普妥」算是堅持比較久的品種。據輝瑞當時的專利律師傑弗里·邁爾斯回憶：聽到有企業要仿製「立普妥」，感覺就像「一條海盜船蹭了自己的遠洋輪」。

從當時的表述來看，輝瑞其實很不願放棄自己「宇宙第一大藥廠」的身份。畢竟在慢病藥物之後，輝瑞並沒有太多抗癌靶向藥的積累，輝瑞隱約感覺到可能會錯過一個時代。

其實慢病用藥其實仍有開發的餘地。

2003年，法國Necker-Enfants Malades兒童醫院的科學家們發現，一種名為PCSK9的基因對保持人體內膽固醇穩定好像有點兒作用。人的肝臟表面有一種低密度脂蛋白受體，能夠分解膽固醇，而PCSK9可以和受體結合，破壞其成分。「有害的」低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）無法被分解，會大量進入血液，最終導致動脈粥樣硬化等疾病。

他汀類藥物的原理是直接抑制壞膽固醇的生成。而PCSK9抑制劑是讓人體的正常分解膽固醇功能得以恢復，這是和他汀類藥物是兩種完全不同的開發思路。遵循着這一思路，安進、賽諾菲、輝瑞、禮來等大藥企紛紛開始跟進PCSK9藥物的研發工作。

隨着研究不斷深入，科學家開始逐漸意識到PCSK9超越他汀藥物的潛力。一般而言，中等強度他汀藥物能夠降低30%的LDL-C，高強度給藥時這一比例也只能達到50%左右，還容易造成明顯的不良反應。但是PCSK9抑制劑能夠發揮更強大的作用。

有學者做過比較，單藥PCSK9抑制劑降低膽固醇的效果約為60%，比辛伐他汀、普伐他汀等療效要好1倍以上，也優於能降低膽固醇50%左右的瑞舒伐他汀和「立普妥」阿托伐他汀。

2019年，歐洲心臟病學會等聯合發布的《ESC/EAS血脂異常管理指南》中，將LDL-C指標為1.8mmol/L以上全部劃為心血管疾病的高危人群，較此前的標準下調了0.8個單位，這一指標也被全球臨床界廣泛接納，意味着更多患者會需要用到更猛的藥。

PCSK9抑制劑就此確立了行業地位。

時間就是真金白銀

三流企業做產品，二流企業做品牌，一流企業定標準，這句話放在醫藥界非常適用，儘管殘酷了些。

到目前為止，全世界能夠有資格「定標準」並服務於血脂異常標準的，其實就3款PCSK9抑制劑，分別是安進的依洛尤單抗、賽諾菲和再生元聯合開發的阿利西尤單抗，以及諾華旗下2020年12月時首次獲批的siRNA藥物inclisiran。

依洛尤單抗和阿利西尤單抗2019年在中國獲批上市，並於2021年年底進入國家醫保目錄；inclisiran在國內的進展尚處於Ⅲ期臨床階段。

「定標準」的最大優勢，是對市場的幾乎壟斷。三款藥物上市以來銷售額不斷增長，尤其是安進的依洛尤單抗，在2021年時已經成功躋身10億美元單品俱樂部，獨占PCSK9藥物70%以上的市場份額。

再看國內情況，2021年時，國內省、市重點公立醫院終端PCSK9抑制劑用藥市場為6463萬元，增長率達到了112%，整體市場容量還要遠大於這個數。尤其是納入醫保後，兩款產品在今年的放量情況令人期待。

前人已經趟出了一條成功的路，跟風的企業趨之若鶩。據西南證券統計，截至今年6月，全球在研PCSK9靶點相關的項目共有49個，絕大部分已經進入臨床階段，以單抗藥物為主，其中處於Ⅲ期臨床階段的有5款。

數據來源：西南證券（截止時間為2022年6月）

PCSK9是當前醫藥市場上少見的療效確證、競爭不強的「藍海」靶點，誰能儘快做完Ⅲ期，誰就能拿下更大的蛋糕。

值得一提的是，在PCSK9靶點的競爭中，國內企業已經跑在了前列。目前，恆瑞醫藥、君實生物，以及康方生物子公司康融東方三家企業的PCSK9項目均已在國內外同步開啟Ⅲ期臨床。除此之外，天廣實、前沿生物、天士力等企業的管線也都已進入臨床階段。

國內企業申報臨床的時間點大多集中在2017-2018年間，基本都屬於在安進和賽諾菲產品出了數據之後，快速跟風研發。其中，信達生物和康方生物申報臨床的時間不分上下，恆瑞醫藥的臨床略晚於前兩者。

但如今，幾家企業間的差距卻拉開了不小。健識局注意到，2021年末時，康方生物的PCSK9抑制劑才剛剛完成了Ⅱ期臨床，準備啟動Ⅲ期；起步比康方生物晚10個月的恆瑞醫藥當時開展高膽固醇血症Ⅲ期臨床已經有幾個月了。

可以想象，即使信達生物的產品搶先獲批，後面馬上就會有恆瑞或者康方跟上，時間窗口會很短。

單抗只是起點

PCSK9抑制劑要擔心的並不是同行比速度，而是已經有深厚市場基礎的他汀類藥物。

米內網數據顯示，截至今年6月初，國內上市的降脂藥物品牌超過70個，其中近九成為他汀類產品。2021年，重點省市公立醫院終端的他汀類藥物及複方用藥的用量占降脂市場的84.58%。

用了幾十年的傳統降脂藥，並不是說改就能改的，甚至連大多數醫生都認為，PCSK9抑制劑只是他汀類的補充藥物，主要用在他汀類藥物嚴重不耐受，或單用他汀類藥物療效不足的情況下。

心臟病研究頂刊《歐洲心臟雜誌》曾發表過數據：在一項針對超400萬例患者的調查中，他汀類藥物不耐受的比例僅為9%左右。光是這點市場，PCSK9抑制劑連研發成本都收不回來。

要改變全國上萬名心血管專科醫生的觀念，企業恐怕要花很大的力氣開展醫生教育才行。

而且，當前PCSK9抑制劑大多是單抗，需注射使用。心血管疾病屬於慢性疾病，需要長期用藥。雖然阿利西尤單抗和依洛尤單抗已經可以做到10天或者半個月打一針，但依然和中老年人的用藥習慣很不搭。

還有一個因素，經過價格談判進入醫保之後，兩款PCSK9抑制劑目前在國內的售價在一支300元上下，一年要打二三十支，就算報銷一大部分，患者一年可能仍要花費幾千元。相比而言，國內降脂藥領域，集采品種已經占了七成以上，單看他汀藥物，平均降幅就接近90%，早就是白菜價。

對很多中國老人來說，每月多花兩三百，也是一筆不小的開支。

在三款已上市PCSK9之中，諾華的inclisiran比較獨特。這款產品能夠直接阻止肝臟生產PCSK9蛋白，而且不用十天半個月就去打針，前3個月完成2次注射後，每半年打一針就行了。

今年一季度，inclisiran的全球銷售額已經超越了2021年全年，達到1400萬美元。有分析師甚至認為，由於inclisiran的強勢競爭，安進的依洛尤單抗今年的銷售增長或許不會如以前那麼好。

此外，研究者們也在探索更多有關PCSK9靶點的可能性。如阿斯利康目前在開展的反義療法，諾和諾德、嘉越醫藥、信立泰等企業布局的PCSK9口服小分子藥物，進展最快的已經達到了Ⅱ期臨床階段。

誰說慢病用藥就沒有新天地呢？

撰稿 | 古月

編輯｜江芸 賈亭

運營｜山谷

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