iNature - JCI（IF=19）| 胡國宏/姚烽/符達發現IL20RB介導腫瘤對破骨細胞生態位的反應並促進肺癌的骨轉移－鑽石舞台

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骨是肺癌常見的轉移部位，但其調控機制仍不完全清楚。已知破骨細胞通過消化骨基質和間接增強腫瘤定植在溶骨性骨轉移中起關鍵作用。

2022年8月25日，中國科學院上海營養與健康研究所胡國宏、上海交通大學姚烽及同濟大學符達共同通訊在Journal of Clinical Investigation（IF=19）在線發表題為「IL20RB mediates tumoral response to osteoclastic niches and promotes bone metastasis of lung cancer」的研究論文，該研究表明IL20RB介導腫瘤對破骨細胞生態位的反應並促進肺癌的骨轉移。該研究發現 IL20RB 介導了對破骨細胞的直接腫瘤反應。IL20RB的在腫瘤中的表達與肺癌的骨轉移有關，IL20RB在功能上促進了肺癌細胞在骨中的轉移生長。

從機制上講，腫瘤細胞誘導破骨細胞分泌 IL20RB 配體 IL19，IL19刺激表 IL20RB的腫瘤細胞激活下游JAK1-STAT3 信號傳導並增強骨中腫瘤細胞的增殖。重要的是，用中和抗體阻斷 IL20RB 可顯著抑制肺癌的骨轉移。總體而言，該研究數據揭示了破骨細胞生態位在骨轉移中的直接促腫瘤作用，並支持靶向 IL20RB 的轉移治療方法。

肺癌是癌症相關死亡的主要原因，經常在遠端器官復發。骨骼是肺癌最常見的遠端轉移靶點。高達40%的非小細胞肺癌(NSCLC) 患者可能發生骨轉移，據報道，轉移後的平均生存時間為6至5個月。更糟糕的是，這6例患者在接受當前治療後的5年生存率低於5%。除了較高的死亡率，骨轉移還會造成身體上的折磨，包括疼痛和骨折，並大大降低患者的生活質量。因此，進一步了解肺轉移到骨轉移的機制，從而支持設計新的轉移靶向治療具有臨床意義。

目前在理解各種類型癌症（包括肺癌和乳腺癌）的溶骨性骨轉移時，強調了破骨細胞在骨環境中的核心作用。腫瘤細胞通過產生破骨細胞刺激因子或與其他基質細胞(如成骨細胞)結合，誘導單核前體細胞向破骨細胞分化；反過來，破骨細胞消化骨基質，導致釋放嵌入的生長因子，如轉化生長因子β (TGF-β)、胰島素樣生長因子(IGF)和鈣，促進腫瘤細胞播種和增殖。

破骨細胞的功能重要性進一步得到破骨細胞抑制劑的開發和臨床應用的支持，包括雙磷酸鹽和地諾單抗，用於治療骨轉移。然而，破骨細胞在骨轉移中的作用還遠未被完全了解。除骨吸收外，破骨細胞也可能作用於骨中的其他基質或腫瘤成分。例如，最近發現破骨細胞抑制T細胞介導的細胞毒性，從而間接促進多發性骨髓瘤細胞的生存。此外，破骨細胞還能分泌腫瘤前脂質因子調節乳腺癌骨轉移。這些研究表明，破骨細胞具有多種作用，但尚未被充分發掘。

機理模式圖（圖源自 Journal of Clinical Investigation ）

白細胞介素受體 20 亞基 β (IL20RB) 與 α 亞基 IL20RA 或白細胞介素受體22 (IL22R) 形成異二聚體，以結合白細胞介素20 (IL20) 亞家族細胞因子，如白介素19 (IL19)、IL20 和白細胞介素24 (IL24)。配體結合後，異二聚體受體激活胞內JAK1-STAT3信號通路。IL20細胞因子在先天免疫和組織止血中發揮重要作用，並被發現在各種人類疾病如牛皮癬和類風濕關節炎中上調。

最近的研究也顯示了IL20信號在癌症發展中的調控作用。有報道稱IL20促進前列腺癌、口腔癌和乳腺癌的進展和轉移。此外，IL19在乳腺癌中高表達，並與較差的臨床結果相關。IL20RB在不同的癌症類型中也有異常表達的報道。然而，IL20RB是否參與骨轉移尚不清楚。在本研究中，該研究發現IL19-IL20RB軸介導直接的破骨細胞刺激腫瘤，增強彌散性肺癌細胞在骨中的增殖，IL20RB可以靶向治療肺癌骨轉移。

原文鏈接：

https://www.jci.org/articles/view/157917

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