2022年ESMO大會召開在即，國內外專家早已在網上開始預熱，分享了很多他們認為值得關注的研究。魔方整理出肺癌專家們在Twitter上分享的值得關注的研究TOP10，並附上推薦理由與相關背景資料以供參考。NO.1：Osimertinib as adjuvant therapy in patients (pts) with resected EGFR-mutated (EGFRm) stage IB–IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC): updated results from ADAURA作者：M. Tsuboi et al. 摘要號：LBA47ADAURA的更新數據將回答，當奧希替尼停藥後，能否在更長時間的隨訪中看到OS獲益？是否所有階段都有獲益？2020年9月《新英格蘭醫學雜誌》在線發表ADAURA研究結果，24個月時，II~IIIA期NSCLC患者中，奧希替尼組和安慰劑組的DFS率分別為90%和44%（HR=0.17，P＜0.001）；全人群中，奧希替尼組和安慰劑組的DFS率分別是89%和52%（HR=0.20，P＜0.001）。OS數據尚未達到。基於此結果，奧希替尼被美國FDA和NMPA批准用於EGFR突變的NSCLC術後輔助治療，是首個成功納入NCCN指南推薦的NSCLC輔助靶向治療藥物。然而，在ADAURA研究結果公布後，也有陸續不同的觀點出現，討論點集中在兩點：1、DFS能否轉化為OS獲益？2、可能存在的過度治療。此次ESMO的數據更新結果，或許能給我們些答案。推薦閱讀：JAMA Oncology | 面對數據驚艷的ADAURA研究，聆聽不一樣的觀點NO.2 ：Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) in Patients (Pts) With HER2-Mutant Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer (NSCLC): Interim Results From the Phase 2 DESTINY-Lung02 Trial作者：K. Goto et al. 摘要號：LBA55T-DXd已獲得FDA的加速批准，成為首個用於既往接受過治療的HER2突變轉移性非小細胞肺癌患者的HER2靶向療法。DESTINY-Lung02研究的中期結果對於HER2突變的NSCLC患者是否能得到持續獲益非常重要。2022年8月11日，FDA加速批准T-DXd的新適應症，用於之前接受過系統治療的無法切除或轉移性HER2突變陽性成人NSCLC患者，這是FDA批准的第一個用於HER2突變陽性NSCLC的藥物。FDA同時批准了Life Technologies公司的Oncomine™ Dx（組織）試劑盒和Guardant Health公司的Guardant360®CDx（血漿）試劑盒作為T-DXd的伴隨診斷工具上市。FDA的加速批准是基於DESTINY-Lung02 II期臨床試驗的結果。根據預設中期療效分析顯示，T-DXd (5.4 mg/kg)治療在接受過系統治療後疾病進展的不可切除或轉移性HER2突變NSCLC患者，由BICR評估的ORR為57.7% (n=52)。1.9%的患者達到完全緩解 (CR)，55.8%的患者達到部分緩解 (PR)，中位緩解持續時間（DOR）為8.7個月 。安全性方面，最常見的(≥20%）的不良反應包括噁心、白細胞計數下降、血紅蛋白下降、中性粒細胞計數減少、淋巴細胞計數減少、血小板計數減少、白蛋白減少、天冬氨酸轉氨酶增加、丙氨酸轉氨酶增加等。此外，T-DXd的藥品標籤包括一個方框警告，告知間質性肺病和胚胎-胎兒毒性的風險。NO.3 ：KEYNOTE-189 5-year update: first-line pembrolizumab (pembro) + pemetrexed (pem) and platinum vs placebo (pbo) + pem and platinum for metastatic nonsquamous NSCLC作者：M. Garassino et al. 摘要號：973MONO.4：5-Year Update From KEYNOTE-407: Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Squamous Non‒Small-Cell Lung Cancer (NSCLC)作者：S. Novello et al. 摘要號：974MOKEYNOTE-189，KEYNOTE-042和KEYNOTE-407這三項III期臨床研究在腫瘤免疫治療領域具有重要意義，此前帕博利珠單抗在KEYNOTE-189和KEYNOTE-407公布的3年OS率約為30%，那5年這一里程碑指標不知道會表現如何？
2020年WCLC會議上，KEYNOTE-189研究公布了最新4年隨訪結果，在既往未經治療的轉移性非鱗狀NSCLC患者中，中位隨訪46.3個月後，帕博利珠單抗聯合化療（鉑類+培美曲塞）組 vs 安慰劑聯合化療組的中位OS為22.0 vs10.6個月（HR=0.60,95% CI 0.50-0.72），3年的OS率為31.3% vs 17.4%,在PD-L1高表達（TPS≧50%）患者中，帕博利珠單抗聯合化療組的3年OS率高達43.7%。2021年歐洲肺癌大會（ELCC）上，KEYNOTE-407研究也公布3年生存數據，對於既往未經治療的轉移性鱗狀NSCLC患者中，中位隨訪40.1個月後，帕博利珠單抗聯合化療（紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡鉑）組 vs 單獨化療組的中位OS為17.2 vs 11.6個月（HR=0.71,95% CI 0.59-0.86）,3年的OS率為29.7% vs 18.2%。
NO.5 ：Osimertinib treatment based on plasma T790M monitoring in patientswith EGFR-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): EORTC Lung Cancer Group 1613 APPLE phase II randomized clinical trial作者：J. Remon Masip et al. 摘要號：LBA51II期APPLE研究為在EGFR突變的晚期NSCLC患者中，液體活檢作為檢測腫瘤進展的新標準與常規影像學檢查的比較提供了機會。此外，基於治療期間的T790M的檢測，研究者將評估液體活檢的預測價值，以及EGFR突變NSCLC患者中給予奧希替尼的最佳策略（一線治療還是序貫治療）。最後，該試驗還將探索奧希替尼獲得性耐藥的機制。APPLE研究是一項隨機、多中心、開放標籤II期研究，旨在評估EGFR突變NSCLC患者給予奧希替尼的最佳策略，研究將既往未接受過系統性治療的局部晚期/轉移性EGFR常見突變NSCLC患者隨機分為三組，試驗組1：給予奧西替尼直至疾病進展（PD）；試驗組2：給予吉非替尼直至出現T790M陽性（「cfDNA T790M 陽性進展」），然後給予奧西替尼直至第二次PD；對照組：給予吉非替尼直至PD，然後給予奧希替尼直至PD。研究主要終點是18個月的無進展生存率（PFS-18），次要終點包括切換到奧西替尼開始測量的PFS、根據cfDNA T790M突變陽性的檢測，接受奧希替尼治療患者的比例、奧西替尼進展的時間、入組研究時存在腦轉移的患者至症狀性腦轉移時間、腦部進展時間（TTBP）、總緩解率（ORR）、OS和安全性等。NO.6 ：Nivolumab (Nivo) plus Ipilimumab (Ipi) 6-months treatment versus continuation in patients with advanced Non-Small-Cell-Lung Cancer (aNSCLC): results of the randomized IFCT-1701 phase 3 trial作者：G. Zalcman et al. 摘要號：972OIFCT-1701研究的目的是為了探索雙重免疫治療轉移性NSCLC患者的最佳療程。這對於患者來說是一個非常重要的研究，因為如果6個月的雙重免疫治療就足夠的話，將可能減少累積毒性，並改善患者的生活質量、降低治療成本。IFCT-1701研究是一項隨機、開放標籤、III期臨床研究，旨在評估在PD-L1陽性IV期NSCLC患者中，納武利尤單抗+伊匹木單抗誘導治療後，雙重免疫持續治療直至進展與中斷治療至患者疾病進展時恢復免疫治療的療效。研究納入既往未接受過晚期治療PD-L1陽性IV期NSCLC成人（≥18歲）患者，並將其隨機分配至兩組，A組：先接受納武利尤單抗+伊匹木單抗治療6個月，然後繼續使用納武利尤單抗+伊匹木單抗治療直至PD，後推薦基於鉑類的雙藥化療；B組先接受納武利尤單抗+伊匹木單抗治療6個月，然後中斷治療直至PD後恢復納武利尤單抗+伊匹木單抗治療，然後在進展的情況下推薦基於鉑類的雙藥化療。研究的主要終點是一線治療的無進展生存期（PFS1），次要終點包括二線治療的無進展生存期（PFS2）、OS與生活質量（QoL）等。NO.7 ：Tepotinib + osimertinib for EGFRm NSCLC with MET amplification (METamp) after progression on first-line (1L) osimertinib: Initial results from the INSIGHT 2 study作者：J. Mazieres et al. 摘要號：LBA52Tepotinib是FDA批准的首個MET抑制劑，INSIGHT 2研究將回答由於MET擴增導致的奧希替尼獲得性耐藥是否可以通過在疾病進展後繼續使用奧希替尼聯合Tepotinib來逆轉？INSIGHT 2研究是一項非隨機、開放標籤、II期臨床研究，旨在評估Tepotinib聯合奧希替尼治療MET擴增、EGFR 突變並對既往一線奧昔替尼獲得性耐藥的晚期或轉移性NSCLC患者的療效。研究分為Tepotinib+奧希替尼聯合治療組和Tepotinib單藥組，主要終點是BICR評估的聯合治療的客觀緩解率（ORR）和劑量限制毒性（僅限於安全性導入期，Safety run-in）。次要終點包括研究者（INV）評估的聯合治療的ORR、由BICR和INV評估的Tepotinib單藥治療的ORR、由BICR和INV評估的DOR、疾病控制率（DCR）、PFS以及OS和安全性等。推薦閱讀：1、從ASCO到WCLC，關於奧希替尼耐藥後治療，又有哪些進展？2、克服奧希替尼耐藥，四代EGFR-TKI是機遇還是雞肋？NO.8 ：CANOPY-A: Phase III study of canakinumab (CAN) as adjuvant therapy in patients (pts) with completely resected non-small cell lung cancer (NSCLC)作者：E. Garon et al. 摘要號：LBA49卡那奴單抗（canakinumab）是NSCLC中靶向促腫瘤炎症First-in-class的IL-1β抑制劑，2022年8月15日，諾華新聞稿宣布CANOPY-A研究沒有達到無病生存期（DFS）的主要終點，這是卡那奴單抗繼CANOPY-1/2研究後宣布的第三項NSCLC研究失敗，卡那奴單抗是否會徹底退出NSCLC領域的探索呢？卡那奴單抗是一種人源單克隆抗體，可與人白介素-1β（IL-1β）高親和力的選擇性結合，通過阻斷其與受體的相互作用來中和IL-1β的活性。初步證據表明，通過中和IL-1β，卡那奴單抗能夠將促腫瘤炎症轉變為：1）增強抗腫瘤免疫反應；2）減少腫瘤細胞的增殖、存活和侵襲性；3）損害血管生成。促腫瘤炎症通過驅動致癌過程和抑制抗腫瘤免疫反應而促進腫瘤的發展。諾華在一項針對心血管疾病開展的III期CANTOS研究事後分析中發現，肺癌死亡率隨着卡那奴單抗劑量增加而顯著降低，基於此啟動了卡那奴單抗促腫瘤炎症轉變（PTI）的概念驗證。不幸的是，諾華在2021年3月和10月分別宣布兩項NSCLC的臨床III期研究（CANOPY-1/2）均未達到改善OS的主要終點。2022年8月15日，諾華又宣布卡那奴單抗輔助治療II-IIIA和IIIB期（T>5cm N2）完全切除（R0）的NSCLC成年患者的III期CANOPY-A研究沒有達到改善DFS的主要終點。NO.9 ：Ipilimumab plus Nivolumab and ChemoRadiotherapy followed by Surgery in patients with resectable and borderline resectable lung cancer:the INCREASE trial.作者：I. Bahce et al. 摘要號：950O新輔助雙重免疫能否增強新輔助放化療的療效，提高可切除率和改善結局？四聯組合是否可行？INCREASE研究是一項定義新輔助放化療在術前免疫治療時代作用的概念驗證研究。INCREASE研究是一項在可切除或臨界可切除的T3-4N0-1 NSCLC患者中進行的前瞻性、單臂、II期研究，旨在評估在誘導放化療的基礎上加用短程免疫治療是否可以進一步改善病理完全緩解（pCR）率。研究在指南推薦的同步放化療(CRT)的第1天，給予伊匹木單抗和納武利尤單抗，然後3周後給予納武利尤單抗。計劃在放療最後一天的6周後進行解剖性肺段切除術。主要終點是pCR率和安全性。次要終點包括DFS和OS。NO.10 ：Three years survival outcome and continued cemiplimab(CEMI) beyond progression with the addition of chemotherapy (chemo) for patients (pts) with advanced noln-small cell lung cancer (NSCLC): the EMPOWER-Lung 1 trial作者：M. Özgüroğlu et al. 摘要號：LBA54
推薦理由：EMPOWER-Lung 1研究的此次更新結果將回答臨床實踐中的一個重要問題，通過增加化療並繼續免疫治療能否克服一線免疫單藥治療的原發性或獲得性耐藥？一線治療進展後繼續免疫治療是否還有效？在EMPOWER-Lung 1研究的設計中允許交叉，2020年3月進行第二次中期分析時，整體人群中分別有355例和342例患者接受西米普利單抗和化療治療。化療組出現疾病進展的患者中，有73.9%（150/203）接受西米普利單抗單藥交叉治療；西米普利單抗組出現疾病進展的患者中，有31.6%（50/158）在西米普利單抗治療基礎上加用化療。此次會議將匯報進展後繼續使用西米普利單抗加用化療的3年生存結局。
此前，在2020 ESMO會議上公布的OS結果顯示，在ITT人群中，西米普利單抗組與化療組的中位OS為22.1 vs 14.3個月（HR = 0.68；95% CI 0.53-0.87，P= 0.0022),在PD-L1≥50%的ITT人群中，西米普利單抗組和化療組的中位OS為未達到 vs 14.2個月（HR = 0.57；95% CI 0.42-0.77，P= 0.0002)。
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