2022年ESMO大會將於2022年9月9日~13日在巴黎召開，來自歐洲腫瘤研究所的乳腺癌專家Paolo Tarantino博士在Twitter上推薦了值得關注的乳腺癌研究TOP10，魔方補充了相關背景資料與大家分享。NO.1：Health-related quality of life（HRQoL）in the phase 3 TROPiCS-02 trial of sacituzumab govitecan（SG）vs chemotherapy in HR+/HER2- metastatic breast cancer（MBC）作者：H. Rugo et al. 摘要號：1553O此次會議可能會公布TROPiCS-02研究的最新總生存期（OS）數據，不久前吉利德新聞稿宣布，戈沙妥珠單抗（Sacituzumab govitecan，SG）與化療相比，可改善既往接受過治療的HR+轉移性乳腺癌（MBC）患者的OS。OS的獲益程度可能有助於理解ADC在這種情況下的臨床療效和最佳定位。2022年6月5日，加州大學醫學系Hope S. Rugo教授在ASCO會議上匯報了SG對比醫生選擇的治療方案治療HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的TROPiCS-02研究結果。SG對比醫生選擇治療(TPC)具有顯著的無進展生存期(PFS)改善,但OS數據尚未成熟。推薦閱讀：2022 ASCO | TROPiCS-02：戈沙妥珠單抗可改善經治HR+/HER2-晚期乳腺癌的PFS2022年8月15日，吉利德公司宣布，III期TROPiCS-02研究關鍵次要終點OS計劃的第2次期中分析獲得了具有統計學意義和臨床意義的結果，SG顯著改善既往接受過內分泌治療、CDK4/6抑制劑和2~4線化療的HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者的OS。SG的安全性與既往研究一致，未出現新的安全信號。此外，臨床醫生在作治療決策時，有兩個因素非常重要：患者能活多久？患者活的好不好？因此，除了OS，腫瘤臨床試驗也更應關注生存質量（QOL）。多年以來，OS一直是腫瘤學的黃金標準終點。相比之下，QOL的評估和報告較少。評估QOL存在各種挑戰，容易出現各種形式的偏差，包括：應答者偏倚、回憶偏倚和重新校準偏倚。儘管如此，QOL越來越被認為是一個重要的以患者為中心的終點，臨床試驗中將其作為評估終點及數據報告的數量有所增加。NO.2 ：MONARCH 3: Interim overall survival (OS) results of abemaciclib plus a nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI) in patients (pts) with HR+, HER2- advanced breast cancer (ABC)作者:M. Goetzet al.摘要號:LBA15在MONALEESA-2報道OS結果陽性，而PALOMA-2報道OS結果陰性後，MBC的一線治療經歷了一次地震式的爭議。現在所有的目光都集中在MONARCH 3上，一線的阿貝西利(abemaciclib)在改善PFS後，能否延長OS呢?Med補充資料：
目前，CDK4/6抑制劑已廣泛應用於臨床，包括哌柏西利(palbociclib)、阿貝西利、Ribociclib以及國內剛獲批上市的達爾西利。2022年3月，NEJM正式公布Ribociclib的MONALEESA-2研究中位隨訪6.6年的OS數據，Ribociclib+來曲唑組患者中位OS為63.9個月，安慰劑+來曲唑組為51.4個月，兩組具有顯著的統計學差異(HR=0.76, 95%CI 0.63-0.93,P=0.008)。
2022年ASCO會議上公布了哌柏西利PALOMA-2研究中位隨訪時間為7.5年的OS數據，哌柏西利+來曲唑相比安慰劑+曲唑的中位OS分別為53.9個月和為51.2個月,兩組未達到統計學差異(HR=0.956, 95% CI 0.777-1.177,P=0.3378)。因此，阿貝西利的MONARCH-3的OS結果對於CDK4/6抑制劑的一線治療來說具有非常重要的意義，讓我們關注本次會議上的具體匯報。NO.3：Final overall survival (OS) for abemaciclib plus trastuzumab +/- fulvestrant versus trastuzumab plus chemotherapy in patients with HR+, HER2+ advanced breast cancer (monarcHER): a randomized, open-label, phase 2 trial作者:F. Andre et al.摘要號:LBA18在既往接受過治療的HR+/HER2+ MBC中，與標準化療+曲妥珠單抗相比，阿貝西利+氟維司群+曲妥珠單抗具有顯著的PFS獲益。本次會議上將匯報monarcHER研究的最終OS數據。Med補充資料：2020年4月，《柳葉刀·腫瘤學》雜誌在線發表了隨機、開放標籤的II期monarcHER研究的主要研究終點PFS結果，在既往至少接受2種抗HER2治療、未接受過CDK4/6抑制劑和氟維司群治療的晚期HR+/HER2+乳腺患者中， （A組）阿貝西利+氟維司群+曲妥珠單抗的中位PFS為8.3個月，（C組）曲妥珠單抗+化療的中位PFS為5.7個月，兩組具有顯著的統計學差異（HR=0.67, 95%CI 0.45-1.00,P=0.051）。（B組）阿貝西利+曲妥珠單抗組和C組的中位PFS分別為5.7個月和5.7個月，兩者無顯著統計學差異(HR=0.94, 95%CI 0.64-1.38,P=0.77)。
NO.4 ：Patient-Reported Outcomes (PROs) From DESTINY-Breast04, a Randomized Phase 3 Study of Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) vs Treatment of Physician’s Choice (TPC) in Patients (pts) With HER2-Low Metastatic Breast Cancer (MBC)
Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd)是首個獲批用於HER2低表達MBC的藥物，代表了非常大的一部分患者人群的一種新的重要治療選擇。DESTINY-Breast04的患者報告結局(patient reported outcomes，PRO)將判斷T-DXd除了具有良好的抗腫瘤活性外，是否具有良好的耐受性。
基於2022年ASCO會議上公布的DENSTIY-Breast04研究的結果，FDA於2022年7月25日受理T-DXd的補充生物製品許可申請(sBLA)，並獲得優先審評, 並於2022年8月5日在美國獲批用於治療既往接受過治療的不可切除或轉移性HER2低表達乳腺癌患者，成為首個且唯一一個在HER2低表達獲批的HER2靶向的抗體偶聯藥物(ADC)。2022年8月18日，第一三共(中國)向CDE提交有關T-DXd針對轉移性乳腺癌HER2低表達人群的適應症上市申請。
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近年來，將患者報告結局（PRO）納入臨床試驗不良反應分析報告已經成為一種趨勢。PRO的定義是直接來自患者，沒有臨床醫生或其他人對患者反應的解釋，是對患者真實感受的重視。今年ESMO BC會議期間公布了DENSTIY-Breast03研究的PRO結果，T-DXd能延遲患者的生活質量惡化（疼痛症狀，情緒功能等）。
NO.5 ：A randomized phase II trial of metronomic oral vinorelbine plus cyclophosphamide and capecitabine (VEX) vs weekly paclitaxel (P) as first- or second-line treatment in patients (pts) with ER+/HER2- metastatic breast cancer (MBC): the METEORA-II trial (IBCSG 54-16)
作者：E.Munzone et al. 摘要號：216MO
METEORA-II研究將回答作為1~2線治療HR + MBC，與標準紫杉醇相比，低劑量口服節拍化療（長春瑞濱，環磷酰胺，卡培他濱）能否改善患者結局和耐受性？
節拍化療(metronomic chemotherapy)是指用較低劑量、高頻率的給藥方式使用化療藥物治療腫瘤。與常規化療相比有多種優勢，包括：1、對腫瘤細胞和腫瘤間質細胞均有作用；2、可增強抗腫瘤血管生成和促凋亡活性；3、降低耐藥性產生；4、減輕不良反應；5、可長期給藥，患者依從性較好，並可與其他治療方法聯合應用。
METEORA-II研究是一項多中心、隨機II臨床期試驗，旨在評估口服長春瑞濱+環磷酰胺+卡培他濱(VEX)節拍方案對比常規紫杉醇單藥一線或二線治療ER+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌患者的療效與安全性。研究的主要終點是治療失敗時間(TTF)，次要終點包括安全性和耐受性、疾病控制率(DCR)、PFS和OS。
NO.6 ：Primary endpoint results of SYNERGY, a randomized phase 2 trial, first- line chemo-immunotherapy trial of durvalumab, paclitaxel, and carboplatin with or without the anti-CD73 antibody oleclumab in patients with advanced or metastatic triple-negative breast cancer (TNBC).
作者：L.Buisseret et al. 摘要號：LBA17
Nivolumab and ipilimumab in early stage triple negative breast cancer (TNBC) with tumor-infiltrating lymphocytes (TILs): first results from the BELLINI trial
作者：I.Nederlof et al. 摘要號：LBA13
ICON –a randomized phase IIb study evaluating chemotherapy combined with ipilimumab and nivolumab in metastatic hormone receptor positive breast cancer
作者：J.A. Kyte et al. 摘要號：215MO
這幾年，PD-1抑制劑重塑了三陰性乳腺癌(TNBC)的治療模式。SYNERGY、BELLINI、ICON這三項研究將提示，新型免疫聯合治療方案能否進一步改善TNBC患者的預後，能否將獲益擴大到其他乳腺癌亞型？
SYNERGY研究是一項隨機、開放標籤I/II期試驗，旨在評估化療（紫杉醇+卡鉑）聯合免疫治療[度伐利尤單抗(durvalumab)±CD73抑制劑oleclumab ]在既往未經治療的局部復發性不可手術或轉移性TNBC中的療效和安全性。II期研究主要終點是比較接受或未接受oleclumab治療的患者之間首次給藥後24周的臨床獲益率(CBR)，次要終點包括客觀緩解率(ORR)、緩解持續時間（DOR）、PFS、OS和安全性。
BELLINI研究是一項非隨機化、多隊列II期試驗，旨在確定短期術前納武利尤單抗(nivolumab)單藥治療、聯合低劑量多柔比星或聯合伊匹木單抗(ipilimumab)能否誘導早期乳腺癌的免疫激活。試驗將Luminal B型乳腺癌和TNBC單獨分為多個隊列，隊列3B評估納武利尤單抗和伊匹木單抗治療早期三陰性乳腺癌 (TNBC) 伴腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)的免疫反應，也是BELLINI試驗匯報的首個結果。
ICON研究是一項隨機、開發標籤、IIb期研究，旨在評估化療聯合伊匹木單抗和納武利尤單抗治療轉移性HR+乳腺癌的療效與安全性。研究將患者隨機分配至化療組(脂質體阿黴素+環磷酰胺)和免疫(納武利尤單抗和伊匹木單抗)聯合化療(脂質體阿黴素+環磷酰胺)組。主要終點是毒性和PFS，次要終點包括DOR、OS、ORR和CBR等。
NO.7 ：AMEERA-3, a Phase 2 study of amcenestrant (AMC) versus endocrine treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with endocrine-resistant ER+/HER2− advanced breast cancer (aBC)
作者：S. Tolaney et al. 摘要號：212MO
雖然此前賽諾菲新聞稿宣布AMEERA-3結果為陰性，但此次匯報可能告訴我們為什麼與標準內分泌治療相比，amcenestrant未能改善HR+MBC的結局。
2022年3月14日，賽諾菲宣布口服選擇性雌激素降解劑(SERD)amcenestran用於既往接受過激素治療的ER+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者的II期AMEERA-3研究失敗。與醫生選擇的內分泌治療相比，amcenestran單藥治療未達到改善PFS的主要終點。禍不單行，2022年8月17日，賽諾菲宣布，amcenestrant聯合哌柏西利治療ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的III期AMEERA-5研究未達主要終點，將停止amcenestrant的全球臨床開發計劃。雖然研究失敗了，但其中的探索對於後來者卻是非常寶貴的經驗，讓我們持續關注口服SERD藥物的開發進展。
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NO.8 ：Unraveling the mechanism of action and resistance to Trastuzumab deruxtecan (T-DXd): biomarker analyses from patients from DAISY trial
作者：M.F.Mosele et al. 摘要號：LBA72
DAISY研究是第一項報告T-DXd在HER2不表達乳腺癌中具有活性的試驗，並為ADC藥物的耐藥機制提供一些初步線索。期待本次更新的更多生物標誌物數據。
DAISY研究是一項多中心、開放標籤的II期試驗，旨在通過廣泛的生物標誌物分析評估T-DXd單藥在晚期乳腺癌患者中的療效。研究分為三個隊列，分別為隊列1：HER2過表達(IHC3+或IHC 2+/ISH+)；隊列2：HER2低表達(IHC2+/ ISH-或IHC1+)；隊列3：HER2無表達(HER2未檢出，IHC0+)。主要終點是每個隊列中研究者評估的最佳療效(BOR)，次要終點為中心評估的BOR，CBR，緩解持續時間(DoR)，PFS，OS和安全性。
中位隨訪15.6個月後，ITT人群中研究者評估的BOR為48.6%(86/177)，HER2過表達隊列為70.6%(48/68)、HER2低表達隊列為37.5%(27/72)、HER2無表達隊列為29.7%(11/37)。ITT人群中位PFS為7.0個月，三組的中位PFS分別11.1、6.7和4.2個月。
2022年ESMO BC會議期間報告了DAISY研究的轉化分析結果，根據HER2表達情況對179名轉移性乳腺癌患者進行了評估，發現HER2低表達細胞中T-DXd的攝取顯著高於HER2陰性細胞（p=0.053）。
這項結果有兩個重要提示，首先，HER2陰性細胞對T-DXd的低攝取，提示這些細胞中T-DXd的活性是來自旁觀者效應。第二，T-DXd的活性與HER2的空間分布有關。因此，患者對治療的應答不僅與HER2抗原存在與否有關，還與其在腫瘤內的空間分布有關。建議研究人員更仔細的評估腫瘤內抗原的空間分布，以明確能影響治療應答的因素。
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NO.9 ：HER2DX genomic test in HER2-positive/hormone receptor-positive (HER2+/HR+) breast cancer (BC) treated with neoadjuvant trastuzumab (T) and pertuzumab (P): A correlative analysis from the PerELISA trial作者：V.Guarneri et al. 摘要號：140MOHER2DX檢測正在成為HER2+ BC預後分層的一種有前景的工具。PerELISA研究相關性分析在曲妥珠單抗和帕妥珠單抗新輔助治療的背景下評估了HER2DX的作用。PerELISA研究是一項針對HR+/HER2+、可手術的絕經後乳腺癌患者的、多中心的、新輔助治療II期臨床研究。該研究目的是根據2周來曲唑治療後Ki-67反應情況選擇HR+/HER2+乳腺癌患者，並評估降階治療、無化療的新輔助治療方案的療效。PerELISA研究首次證明了絕經後HR+/Her2+乳腺癌患者經2周來曲唑治療後，Ki-67降低(分子學緩解)的患者可在不進行化療的情況下達到有意義的pCR率。NO.10 ：Mutational signature analysis reveals patterns of genomic instability linked to resistance to endocrine therapy (ET) +/- CDK 4/6 inhibition (CDK4/6i) in estrogen receptor-positive/HER2-negative (ER+/HER2-) metastatic breast cancer (MBC)作者：A.Marra et al. 摘要號：210OHR+乳腺癌的內分泌反應具有廣泛的變異性，同時具有重要的臨床意義。這項研究可能會揭示與內分泌治療(ET)±CDK4/6抑制劑耐藥相關的突變模式。
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