鑽石舞台

北京時間2022年10月3日，瑞典卡羅琳醫學院宣布，將2022年諾貝爾生理學或醫學獎授予 Svante Pääbo，以表彰其在已滅絕的人類基因組和人類進化方面的發現。

諾貝爾獎官網介紹，Svante Pääbo 的開創性研究催生了「古基因組學」這一全新學科，通過揭示所有現存人類與已滅絕的古人類之間的遺傳差異，為探索以上問題奠定了基礎。

諾獎委員會表示，瑞典遺傳學家 Svante Pääbo「完成了一件看似不可能的事情」。Svante Pääbo領導的團隊繪製出了人類近親尼安德特人的基因組圖譜，其精度可以與現今人類基因組序列相媲美，並發現尼安德特人是現代人類已滅絕的近親。此外，Svante Pääbo還發現，在大約70,000年前從非洲遷出後，這些現已滅絕的古人類與智人之間存在基因流，這種古老的基因流對於現代人類有着深遠的影響。

Svante Pääbo

Svante Pääbo1955年出生於瑞典斯德哥爾摩，其工作起始於研究木乃伊中的DNA，1985年，他的研究小組從距今2400多年的埃及木乃伊中提取DNA並進行克隆測序，發表了第一篇研究古人DNA的文章。1986年在烏普薩拉大學完成自己的博士學位。Svante Pääbo父親是生物化學家Sune Bergström，1982年與Bengt I. Samuelsson和John R. Vane共同獲得1982年的諾貝爾生理學或醫學獎。這也是他們父子時隔40年後同獲諾貝爾生理學或醫學獎。

此前，Svante Pääbo曾獲得萊布尼茨獎、格魯伯遺傳學獎、生命科學突破獎、柯爾柏歐洲科學獎等獎項。2007年，帕博評為《時代》全球最有影響力百人之一。2008年，被《新科學家》評為8位年度科學英雄之一。他還是美國、瑞典等國家科學院院士。

Pääbo通過揭示所有活着的人類與已滅絕的人類之間的遺傳差異，探索是什麼使我們成為獨特的人類——「我們來自哪裡，我們與先人有什麼關係？是什麼讓智人與其他人類不同？」

事實上，自上世紀90年代以來，人類基因組計劃的開展、現代人類的基因組的秘密不斷發掘，技術的進步使得包括Svante Pääbo等在內的科學家們開始探索對於古人類的基因組測序。此中，Svante Pääbo為古人類的研究貢獻了諸如DNA超淨實驗室等寶貴的方法和技術。

1990年，Svante Pääbo被慕尼黑大學聘為教授，繼續從事古DNA研究，並決定分析來自尼安德特人線粒體中的DNA。

尼安德特人（Homo neanderthalensis），簡稱尼人，也被譯為尼安德塔人，常作為人類進化史中間階段的代表性居群的通稱。因其化石發現於德國尼安德特山谷而得名。尼安德特人被認為是現代歐洲人祖先的近親，從12萬年前開始，他們統治着整個歐洲、亞洲西部以及非洲北部，但在兩萬四千年前，這些古人類卻消失了。

Svante Pääbo設法從一塊40,000年前的骨頭中測序了一個線粒體DNA區域，該基因來源於尼安德山谷費爾德霍夫石窟中發現的一個標本，這也是人類第一次獲得了來自已滅絕親屬的序列。結果表明，與當代人類和黑猩猩的比較表明，尼安德特人在基因序列上是不同的。

由於對線粒體基因組的分析只提供了有限的信息，Svante Pääbo及其團隊轉而挑戰對尼安德特人的核基因組進行測序，並不斷改進從古代標本中分離和分析古DNA的方法。在不斷的努力下，Svante Pääbo在2010年發表了第一個尼安德特人基因組序列。

Svante Pääbo及其團隊可以分析和探索尼安德特人與來自世界不同地區的現代人類之間的關係。對比分析表明，尼安德特人和智人最近的共同祖先生活在大約80萬年前，來自尼安德特人的DNA 序列與來自歐洲或亞洲的現代人類的序列比來自非洲的現代人類的序列更相似。這意味着尼安德特人和智人在他們數千年的共存期間進行了基因交流。在具有歐洲或亞洲血統的現代人類中，大約1%-4%的基因組來自尼安德特人。

除了發布尼安德特人基因組測序序列外，Svante Pääbo對以前不為人知的古人類丹尼索瓦人的發現也做出了貢獻。

丹尼索瓦人(Denisovans)是生活在上一個冰河時代的人類種群。2008年，Svante Pääbo團隊對一塊4萬年前的手指骨碎片進行DNA測序，這一碎片在西伯利亞南部的丹尼索瓦洞穴中被發現，結果發現了一種以前不為人知的人類，它被命名為丹尼索瓦人。

與來自世界不同地區的現代代人類的DNA序列比較的結果表明，丹尼索瓦人和智人之間也發生了基因交流。這種基因流首次出現在美拉尼西亞和東南亞其他地區的人群中，那裡的現代人類攜帶了高達6%的丹尼索瓦人的基因組DNA。

Svante Pääbo及其團隊的發現使得人類對自身的進化史有了新的理解。在智人遷出非洲時，歐亞大陸上至少居住着兩個原始人類種群。尼安德特人生活在歐亞大陸的西部，而丹尼索瓦人則居住在該大陸的東部。在智人向非洲以外擴張和向東遷徙的過程中，他們不僅與尼安德特人結合，還與丹尼索瓦人結合。

在2018年，Svante Pääbo發現尼安德特人和丹尼索瓦人之間發生了「雜交」。這一發現是從一個長骨碎片中得出的，該骨塊被確認來自一個綽號為「丹尼」 的13歲女孩，她生活在大約9萬年前，是尼安德特人母親和丹尼索瓦人父親的女兒。

中科院古脊椎動物與古人類研究所研究員、古DNA實驗室主任付巧妹曾是帕博團隊的一員。她認為，該研究的亮點在於這件標本是從眾多沒有鑑定出來的骨骼中搜索出來的，作為混血的直接證據，展示了尼安德特人和丹尼索瓦人的混血不止發生了一次。

諾貝爾獎官網介紹，基於Svante Pääbo的發現，現在了解到來自已滅絕親屬的古老基因序列會影響當今人類的生理機能。例如，EPAS1基因的丹尼索瓦版本賦予了在高海拔地區生存的優勢，並且在當今的藏人中很常見。再如，尼安德特人基因影響着我們對不同類型感染的免疫反應。斯萬特·帕博的開創性工作確定了智人與我們最近的已滅絕親屬之間的遺傳差異。

古基因組學

Svante Pääbo利用飛速發展的分子生物學技術，從化石中得到人類的全基因組序列，是全球首次，其主要貢獻也是開創這種古基因的檢測技術。

Svante Pääbo始創性研究，也促成了一門全新學科的誕生——古基因組學。實際上從第一段古DNA序列的測序算起，古基因組學學科是一門非常年輕的學科，誕生不過三四十年。主要通過揭示區分所有活人和已滅絕人種的基因差異，為研究到底是什麼使我們成為獨特的人類提供了理論基礎。

Svante Pääbo開發的技術和方法，可以確定來自考古和古生物遺骸的DNA 序列。這使得研究那些來自已滅絕生物、人類、動物和病原體的古代DNA成為可能。

據了解，在較早期，Svante Pääbo非常希望能夠利用現代的基因方法來研究尼安德特人的DNA，但實際上這面臨極端的技術挑戰，因為隨着時間的推移，DNA會發生化學修飾，並且會降解為短小的片段。在經歷了成千上萬年後，剩下的只會是非常微量的DNA，而且這些DNA還會受到細菌和現代人類的DNA嚴重污染。

古DNA的特點包括含量極低，如目前所研究的所有尼安德特人古DNA，其內源性DNA含量在5%以下，有時甚至在1%以下，丹尼索瓦人牙齒的內源性DNA含量只有0.17%。

一家基因測序企業創始人向21世紀經濟報道記者指出，目前，古基因研究發展的其中一個原因是得益於高通量測序技術廣泛應用，一種快速測定大量DNA序列的技術。高通量測序技術理論上能測序樣本中所有DNA分子的信息，且成本逐年降低。即使古DNA含量極低，高通量測序也能很有效地對其進行測序。

中科院古脊椎動物與古人類研究所付巧妹指出，古DNA研究的突破本身得益於21世紀初的第二代測序技術及後續相關古DNA技術的開發和發展，使大量之前無法進行古DNA研究的樣本和材料重回研究視野。「但古DNA絕不僅僅是材料和技術的競爭，關鍵還在於誰能從繁複的遺傳信息中敏銳性地發現問題，並找到解決問題的思路。這就需要研究者有廣闊的視野以及非常強的洞察力。」

在高通量測序普及之前，古DNA研究領域只能依賴聚合酶鏈式反應（PCR）技術測定少數特定DNA片段的序列。PCR技術獲取的DNA信息極其有限，而且難以區分真正的古DNA和污染DNA。「通過生物信息學手段，我們還能快速檢測樣本中是否存在古DNA損傷，從而達到鑑別古DNA的目的。」 付巧妹指出。

不過，儘管高通量測序已能較為有效地測序古DNA，但由於古DNA提取物中常常包含大量污染DNA，使得測序的大部分DNA分子都是無用的信息，真正有用的古DNA序列常常只占測序數據的1%不到。

DNA存在於細胞的兩個不同區域，包括核DNA，位於細胞核中；線粒體DNA，位於遊蕩在細胞質內的線粒體中。通過分析線粒體DNA的變異，可以判定生物體的遺傳關係。

在細胞中，往往含有數百個線粒體，每個線粒體中又包含2到10個線粒體DNA，而核DNA的數量卻只有46個。從線粒體中提取基因的可能性，要比從染色體中獲得核基因的可能性大，這也是包括Svante Pääbo在內的很多科學家選擇以此為突破口的原因。

而Svante Pääbo研究的古基因技術在當今全球最為科學，包括如何設計操作流程，將有價值的信息提取出來、建立規則等。

截至目前，Svante Pääbo論文總被引119938次，h指數167，其中一篇Nature 論文被引用11167次，論文題為《人類遺傳變異的全球參考》（Global reference for human genetic variation）。其個人引用第二高的論文發在PNAS 上，論文題為《動物線粒體DNA 進化動力學：使用保守引物進行擴增和測序》（Dynamics of mitochondrial DNA evolution in animals: amplification and sequencing with conserved primers）。

從上述數據看，Svante Pääbo備受業界肯定。復旦大學生命科學學院特聘教授徐書華在接受媒體採訪時表示，Svante Pääbo建立的全新科學學科古基因組學是非常有意義的工作，通過古基因技術研究已經滅絕的人類認知，由此揭示世界是如何演化至今的。而此次Svante Pääbo獲獎本身會對整個領域推動有不可估量的作用。尤其對這一領域開展研究的科學家、工作者，均是個大利好。

2017年，三名美國科學家傑弗里•霍爾、邁克爾•羅斯巴什和邁克爾•揚，憑藉他們在研究生物鐘運行的分子機制方面的成就獲獎。

2018年，美國免疫學家詹姆斯•艾利森與日本生物學家本庶佑，因他們發現負性免疫調節治療癌症的療法方面的貢獻獲得表彰。

2019年，來自哈佛醫學院達納-法伯癌症研究所的威廉·凱林（William G. Kaelin, Jr.），牛津大學和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·拉特克利夫（Peter J. Ratcliffe）以及美國約翰霍普金斯大學醫學院的格雷格·塞門扎（Gregg L. Semenza）獲獎，以表彰他們在理解細胞感知和適應氧氣變化機制中的貢獻。

2020年，諾貝爾生理學或醫學獎由科學家Harvey J. Alter，Michael Houghton和Charles M. Ric共同獲得，獲獎理由是發現丙型肝炎病毒。

2021年，諾貝爾生理學或醫學獎由加州大學舊金山分校的戴維·朱利葉斯（David Julius）和斯克里普研究所的阿代姆·帕塔博蒂安（Ardem Patapoutian ）共同獲得，獲獎理由為在獨立研究中分別發現了溫度和壓力的感受器。

本期編輯 劉雪瑩 實習生 梅樂軒