iNature - ACS Nano | 武漢科技大學邱文秀/周瑩等通過STING信號放大器激活先天免疫用於局部和全身免疫治療－鑽石舞台

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受益於獲得性免疫治療的患者數量有限。干擾素基因刺激因子(STING)信號激活是增強先天免疫的重要組成部分，已被用於實現廣譜免疫治療。

2022年10月3號，武漢科技大學邱文秀、周瑩及華中科技大學Xiong Yuan共同通訊在ACS Nano（IF=18）在線發表題為「Activating Innate Immunity by a STING Signal Amplifier for Local and SystemicImmunotherapy」的研究論文，該研究表明通過STING信號放大器激活先天免疫用於局部和全身免疫治療。M@P@ HA納米顆粒，作為STING信號放大器，被構建來增強先天免疫治療。簡單地說，當M@P@HA靶向腫瘤細胞時，納米顆粒與Mn2+一起分解並激活原卟啉(PpIX)的釋放。在光照射下，產生的活性氧破壞細胞氧化還原穩態，導致受損線粒體雙鏈(ds) DNA的細胞質泄漏，這是STING信號的啟動器。

同時，Mn2+作為免疫調節劑可顯著提高STING信號相關蛋白的活性，如環GMP-AMP合成酶(cGAS)和STING，進一步放大腫瘤細胞的STING信號。隨後，腫瘤相關巨噬細胞(TAM)的STING信號也被捕獲從腫瘤細胞逃逸的dsDNA和Mn2+激活，從而增強先天免疫。總之，該研究發現在免疫原性較低的腫瘤中，M@P@HA通過放大腫瘤組織的STING信號，不僅可以激活先天免疫，還可以級聯激活CD8+T細胞浸潤。

免疫治療是不可切除腫瘤患者的曙光。目前臨床免疫治療主要依靠獲得性免疫，如抗腫瘤T細胞治療和免疫檢查點封鎖(ICB)免疫治療。然而，由於腫瘤的異質性、個體差異和腫瘤的低免疫原性，受益於獲得性免疫治療的患者數量非常有限。生物天生具有強大的先天免疫力，可用於實現廣譜免疫治療。同時，通過激活先天免疫，將免疫抑制的「冷瘤」轉化為免疫原性的「熱瘤」，從而在一定程度上激活獲得性免疫。激活先天免疫和級聯啟動獲得性免疫的策略可以增強抗腫瘤免疫治療的效果，避免個體差異的影響。

干擾素基因刺激因子(STING)被認為是激活先天免疫的重要靶點。簡單地說，胞質中受損的雙鏈DNA (dsDNA)被捕獲，然後被環GMP-AMP合成酶(cGAS)催化生成環[G(2 ',5 ')pA(3 ',5 ')p] (cGAMP)。cGAMP，也被稱為環狀二核苷酸(CDN)，會進一步激活STING，誘導I型干擾素(IFNs)的產生，這是激活獲得性免疫不可或缺的。目前，STING靶向治療的主要策略是給藥STING激動劑CDN，這是一種劑量依賴性強的方法。但過多的CDN會引起嚴重的副作用，促進PD-L1的上調，從而增加腫瘤調節性T細胞浸潤，降低抗腫瘤免疫效率。

近年來，研究人員結合其他治療方法，增強STING信號的激活效率，以實現更高效的抗腫瘤免疫反應，從而規避CDN過度引起的免疫抑制。在STING信號中，細胞質dsDNA是第一個引發劑。理論上，所有將dsDNA泄漏到細胞質中的有效方法都可以啟動STING信號。例如，將化療藥物阿黴素輸送到細胞核可以導致核DNA的釋放，從而激活STING信號。然而，副作用是相對不可控的。在可控照射下，光動力療法(PDT)可產生活性氧(ROS)的短距離作用，副作用有限，可破壞細胞的氧化還原平衡，導致線粒體甚至細胞核的dsDNA泄漏，從而激活STING信號。

機理模式圖（圖源自ACS Nano ）

金屬離子在免疫調節方面具有驚人的作用。例如Mn2+可以增強STING信號。總的來說，Mn2+可以通過增強cGAS催化活性、STING活性和cGAMP-STING親和力來放大STING信號。為了避免游離Mn2+的毒性，選擇了可降解的納米材料如非晶磷酸錳或二氧化錳來提供Mn2+。

本研究為了實現STING信號的放大增強先天免疫，構建了簡單的M@P@HA納米顆粒作為STING放大器。首先將PDT試劑原卟啉(PpIX)裝入空心二氧化錳(H-MnO2)中，然後通過層層自組裝在納米系統表面修飾CD44靶向分子玻尿酸(HA)。簡單地說，M@P@HA通過過表達的CD44受體靶向腫瘤細胞。在細胞內穀胱甘肽(GSH)的作用下，M@P@HA隨着Mn2+和PpIX的釋放而分解，PpIX的光活性恢復。

在光的照射下，有相當數量的ROS可以有效地破壞線粒體，線粒體對氧化還原壓力最敏感，因此導致細胞質dsDNA泄漏，並引發STING信號。由於受損的線粒體dsDNA容易被腫瘤相關巨噬細胞(TAMs, M2型)釋放和捕獲， TAM的STING信號也被激活，TAMs被極化為抗腫瘤的M1型巨噬細胞，從而增強先天免疫。在動物實驗中發現，無論是局部注射還是全身注射，納米系統通過放大腫瘤的STING信號，激活先天免疫，然後級聯激活T細胞，提高抗腫瘤效率。總之，該研究發現在免疫原性較低的腫瘤中，M@P@HA通過放大腫瘤組織的STING信號，不僅可以激活先天免疫，還可以級聯激活CD8+T細胞浸潤。

原文鏈接：

https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.2c03509

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