化學寶庫 - OL官宣：底物擴展到底多少合適？主編：更多不意味着更好，負面結果也未必是壞－鑽石舞台

編者按：近日，Organic Letters的新任主編Marisa C. Kozlowski發表了評論文章《On the Topic of Substrate Scope》，回答化學工作者最關注的一個問題「底物擴展究竟應該做多少？」

文獻：10.1021/acs.orglett.2c03246

作者：Marisa C. Kozlowski

翻譯：分子科學

作為Organic Letters的新任主編，很高興看到過去一年半中提交給該期刊上有機化學的廣度和深度。很明顯，有許多令人興奮的化學反應正在進行中，而且越來越多。隨着整個Organic Letters編輯團隊致力於促進作者的利益，一個話題出現了：一種新的合成方法在通訊上發表，究竟需要多少充分和合理的底物範圍來支撐？畢竟，Organic Letters是唯一一本所有發表的文章都是通訊的有機化學期刊！

我們看到，越來越多地的文章提交的底物數量非常多(超過50個)，甚至所有都放到Supporting Information。那麼問題來了，這究竟是不是一個真正的問題？

表1.每年第24期的前10種合成方法中的反應實例數

回顧1999年第一期Organic Letters上發表的第一篇方法學文章，Eiichi Nakamura及其同事只用了10 個反應示例。這一趨勢一直持續到2010年中期。到2019年時，這一數字已經達到了25個，比2009年時增加了近50%！到2021年，這一數字達到了驚人的40個，增長速度越來越快！

這些數據似乎表明，大家現在正在Organic Letters中發表大量工作，但已不再是那些能夠被其它article快速跟進的最初的樣子。

除了與Organic Letters編輯、作者和審稿人就該主題進行過討論，我還於今年9月8日通過 Twitter 與有機化學社區進行了一項民意調查：合理的底物擴展可能是多少？

圖 1. Twitter 投票結果。

投票結果與最近在「第28屆國際雜環化學會大會」上與作者的討論以及通過觀眾舉手投票的結果相一致，88%的人認為<30個示例足夠。評論里也有不同的聲音，例如：

「10-20 個具有不同電子和空間參數、雜原子等範圍的示例要優於40個底物換甲基、然後是乙基、然後是丙基等示例。」

「是多樣性，而不是數量！」

「10-20個但範圍廣泛！... 雜環！游離醇/酰胺。芳烴、烯烴、烷烴！鹵素！以及像萘這樣的大塊東西！」

「關於範圍，10-20就可以了，只要有一個是 N-雜環（不是噻吩/呋喃），而且有幾個產率低至0%，顯示出局限性。」

「不在於底物的數量，而在於它是否多樣化和廣泛適用。從這個意義上說，兩個芳基（p或m）上甲基位置不同而不同的例子基本上是相同的。」

「取決於例子。任何數量的甲基、乙基、苯甲酰基、呋喃基等都是足夠或有意義的。少數複雜的多功能示例就足夠了。」

顯然，大部分認為底物範圍只要是多樣化的，數量及時少一些也是可以接受的，當然the more so the better。

一位評論員說得特別好：「最近的論文過分強調底物的數量，這是否意味着每個人都在考慮他們不想做的事情？」。事實上，即使研究人員沒有特別的獎勵，也有可能有增加數量的衝動。

以下圖這個底物擴展表為例，虛線上方的20個底物，其實只用5個（以黑色顯示）就能夠代表所有基本特徵，而藍色的幾乎沒有增加有關空間和電子效應影響的新信息。虛線下方的紅色底物將是更好的範圍選擇，因為它們回答了有關空間位阻（2-甲基）、官能團相容性（4-羥基、2-吡啶基、3-吡啶基）和羰基反應性（酮、烷基醛、活化酮）的影響。

其它幾個方面也值得討論：

是否需要使用一些類藥結構？「必須承認不是所有實驗室都能買得起這些複雜的分子，可能也沒有工業企業來免費將化合物發給他們。」雖然這些分子對我們的製藥人員特別有幫助，但在化合物可以免費獲取之前，這不應該成為必要的條件。

關於資源和成本。引起共鳴的一點是「政府資金是用於超過40個底物還是開發下一個新方法？」對大多數研究人員來說，化合物表徵成本並不低，獲得底物的成本可能更高。從編輯的角度來看，還需要考慮數據核查的成本。我們對OL上提交的數據都會進行準確性和完整性檢查，這讓我們感到相當自豪。然而，大量底物確實會使我們的數據檢查團隊緊張。

反應不好的底物。應該如何報告不成功的底物？我們收到了一些富有啟發性的評論：

「我認為論文中的例子應該包括『適用』和『不適用』。我通常只看到「適用」的例子——這很可悲，因為它給適用範圍劃了一個模糊的界限。」

「我想知道明顯缺少的底物到底發生了什麼（比如你所有的芳基只有間位或對位取代基，那鄰位做了什麼？）。當一些審稿人因為一個不成功的例子來進行猛烈抨擊並拒稿時，確實很令人惱火，所以人們寧願不放進去。」

「這發生在我職業生涯的早期，我們進行了全面披露，但一位審稿人抱怨說「有些收益率很低」。這是拒稿的主要原因。我們將這些低產率的例子移至SI，在其他地方提交，並被接受。」

由於類似的原因，作者很難在一篇文章中放很多負面的例子。OL建議在手稿文本或底物擴展表格中包含低產率或非沒有產率的例子示例，這樣可以大致了解什麼有效，什麼無效。可以將所有不成功的底物移到SI中，為反應利用和大數據計劃增加一個有價值的維度，以最大限度地利用已經完成的所有艱苦工作。

關於審稿人。Organic Letters要求審稿人在審閱稿件時也要牢記上述原則（更多並不總是更好，負面結果並不總是壞）。如果審稿人提出不符合上述原則的不合理要求，我們的編輯將站到你這邊。

事實上，我們甚至收到了一些審稿人關於底物擴展「湊數」的評論。如：「表X 提供了許多未提供任何信息的底物。例如，包括對位（即遠程）Me、Et、nBu 和tBu 基團的底物。這些底物代表了對資源的浪費，因為這些底物的反應相同並不令人驚訝（本文中沒有任何其他建議）。許多其他底物實際上也是相同的（參見 x、y 和 z）。如果重點是填滿表格，為什麼不放一個可能引起問題的不同取代基。炔烴、烯烴、鹵素原子、游離 OH。任何可能起反應的東西，而不是許多對我們沒有傳遞信息的底物。表 X，條目 u，可能是「範圍」表中最有趣的。它收率低，並且教會了我們一些關於反應範圍的知識。這是一個很好的結果。」另外兩個特別相關的評論是：「應該選擇底物來突出關於反應的一些重要事實，而不僅僅是填滿表格。」「信息質量比信息量更重要。」

關於合理的底物範圍。最近有幾封投稿可作為例子。包括我實驗室最近的一項光催化氧化工作（Org. Lett.2022, 24, 40, 7250–7254）中使用的 16 種苯酚底物，產率從0%到93%不等。有意識的選擇每種底物來說明有關兩個位點反應性的特定問題。在SI中列出了所有其他嘗試的非反應性底物（8個示例）。過去一個月在Organic Letters上發表的更多例子，在很大程度上選擇了以較少底物提供最多信息，通常在26-29 種底物組合。

總體而言，Organic Letters的精神是在有機化學的所有領域儘快發布新的、令人興奮的發現。對於方法學發現，我們通常推薦 10-20 種不同的底物，包括一些不反應或產率低的底物。通過戰略性地選擇底物，可以幫助讀者理解反應的優勢和局限性。如果有大量不成功的底物，可以在正文中的簡短陳述，引導讀者到SI中查看此類附加數據。除了減輕作者、審稿人和出版商的負擔，更簡潔的 Letters 也會讓讀者更容易吸收重點。當然，在某些情況下可能需要額外的底物，因此該建議絕不是確定性的。

對於一封letter，更重要的是定義相對於先前工作的進展，並與最接近的已知反應體系進行比較，而不是完全建立機理或展示大量的應用。

如果完成這些額外的實驗，我們邀請作者向我們的配套期刊The Journal of Organic Chemistry提交後續全文。為此，我們期望至少 60% 的材料是新的，也就是說，不是原始Organic Letters通訊的一部分。在JOC的Full Article的正文中包含原始通訊中的先前示例是可以接受的。但如果沒有對最初在Organic Letters中報告的反應進行更改或改進，則沒必要複製實驗部分。在某些情況下，全文中廣泛的底物範圍確實在顯示可重複性/穩定性、描繪多種修改的微妙相互作用以及進一步提供數據以推動機器學習工作方面確實增加了價值。

最後， Organic Letters希望大家在做出新發現時從大局考慮。這適用於今天討論的方法學的發現以及OL涵蓋的許多其他類型的有機化學研究中的任何一種。如果您評估後認為OL是您工作的好去處，就把其最小化集成一篇Communction。反過來，我們將快速評估您的工作，並將其發布給全世界，以便其他人儘快使用！