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來自環境的感覺和分子輸入的整合塑造了動物行為。暴露於環境分子的一個主要部位是胃腸道，在胃腸道中，膳食成分被微生物群進行化學轉化，腸源性代謝產物被傳播到包括大腦在內的所有器官。在小鼠中，腸道微生物群影響行為，調控腸道和大腦中神經遞質的產生，並影響大腦發育和髓鞘形成模式。介導腸腦相互作用的機制仍然定義不清，儘管它們廣泛涉及體液或神經元連接。2022年2月14日，來自美國加州理工學院的Brittany D. Needham及其團隊在Nature (IF: 42.778)雜誌上發表名為A gut-derived metabolite alters brain activity and anxiety behaviour in mice的研究[1]。之前在非典型神經發育小鼠模型中以較高的相對豐度測量了代謝產物4EPS，並向幼稚小鼠全身遞送合成4EPS改變了它們在野外試驗中的行為。我們最近報告，在自閉症譜系障礙 (ASD)個體的血漿中，4EPS增加，在此表明4EPS在ASD的CNTNAP2小鼠模型的血液中增加。據預測，腸道微生物群含有將酪氨酸 (幾種哺乳動物神經遞質的來源)轉化為4EP的基因，然後宿主可將酪氨酸硫酸化為4EPS (圖1a)。與這一觀點一致的是，無微生物群的無菌 (GF)小鼠幾乎不含可檢測水平的4EPS。厚壁菌門中的一些稀有細菌物種使用對香豆酸作為底物產生4EP，對香豆酸的前體包括酪氨酸或基於植物的分子，可被腸道微生物群代謝為4EP。事實上，以高酪氨酸魚為基礎的飲食和以大豆為基礎的飲食都會在常規定殖的小鼠中產生可測量的 4EPS 水平。通過篩選候選腸道細菌分離株，我們發現卵形擬桿菌從酪氨酸中產生對香豆酸 (圖1b)。使用基本比對搜索工具 (BLAST)，我們在卵形雙歧桿菌 (BACOVA_01194)中鑑定出一種酪氨酸氨裂解酶，其缺失會終止對香豆酸的產生 (圖1b)。圖1. 發現 4EP 生物合成途徑、腸道細菌菌株工程和小鼠定植以產生 4EPS為了解決4EP(S)對大腦的分子效應，我們對4EP+和4EP小鼠的六個腦區進行了mRNA測序 (包括PVT、基底外側杏仁核、下丘腦、BNST、內側前額葉皮層 (mPFC)和腹側海馬)，從而按腦區對轉錄組特徵進行了緊密聚類。4EP (S)主要影響PVT以及BNST和基底外側杏仁核的全局基因表達，影響程度較小 (圖3a)。使用注釋的基因本體 (GO)術語將差異表達基因聚集到功能類別中，揭示了在4EP+小鼠的PVT中Notch信號通路升高，而與樹突和神經元投射發育相關的GO術語降低。細胞特異性富集分析顯示，與4EP小鼠相比，4EP+小鼠的PVT中神經元、新形成的少突膠質細胞和成熟的少突膠質細胞特異性基因的表達降低 (圖3b)，表明這些細胞類型的發育、豐度和/或活性的潛在降低與暴露於4EP (S)有關。未成熟少突膠質細胞增殖增加和向成熟少突膠質細胞分化減少與Notch信號升高有關。成熟的少突膠質細胞用髓鞘 (一種促進動作電位沿軸突傳導的脂肪鞘)隔離神經元投射。因此，許多作為成熟少突膠質細胞標誌的基因，如髓鞘少突膠質細胞糖蛋白 (Mog)和蛋白聚糖基因，在4EP+小鼠的PVT中下調，而與無髓鞘少突膠質祖細胞相關的幾個基因升高 (圖3c)。與4EP組相比，使用2DG攝取數據的種子分析法，我們在4EP+組中觀察到PVT與大腦其餘部分之間的顯著相關性較少，這種效應在很大程度上是由4EP+組中與4EP組相比正相關性數量減少所驅動的 (圖3d)。我們使用電子顯微鏡斷層掃描檢查了胼胝體緻密且有組織的軸突束中髓鞘的超微結構，以促進髓鞘的定量。我們觀察到，與4EP小鼠相比，4EP+小鼠的大腦中無髓軸突與有髓軸突的比率顯著增加 (圖4a，d)，並且4EP+小鼠的標準化 (由增加的g比率或髓鞘的內徑與外徑之間的比率表示)和實際髓鞘厚度減少 (圖4b-d)。因此，與成熟少突膠質細胞的減少一致，4EP (S)暴露會降低大腦中髓鞘形成的頻率和效率。腸道細菌可以合成經典的神經遞質，如多巴胺、去甲腎上腺素、血清素和γ-氨基丁酸，並且已經假設微生物群會產生新類別的神經活性代謝產物。具有類似於4EP (S)的酚類結構的分子在幾種臨床前行為模型以及某些神經精神障礙中存在失調。既往曾報告，在非典型神經發育的小鼠模型中，微生物代謝產物4-乙基苯基硫酸酯 (4EPS)的水平升高。在本研究中，我們從腸道微生物群中鑑定了介導膳食酪氨酸轉化為4-乙基苯酚 (4EP)的生物合成基因，並鑑定了在小鼠中選擇性產生4EPS的生物工程腸道細菌。4EPS進入大腦，與區域特異性活動和功能連接性變化相關。基因表達特徵顯示，在離體腦培養中，小鼠腦少突膠質細胞功能改變，4EPS損傷少突膠質細胞成熟，少突膠質細胞神經元相互作用減少。用產生4EP的細菌定殖的小鼠表現出神經元軸突的髓鞘形成減少。大腦髓鞘形成動力學的改變與行為結果有關。因此，我們觀察到暴露於4EPS的小鼠表現出焦慮樣行為，促進少突膠質細胞分化的藥物治療可組織4EPS的行為效應。這些結果表明，腸源性分子通過對少突膠質細胞功能和大腦髓鞘模式的影響，來影響小鼠的複雜行為。https://www.nature.com/articles/s41586-022-04396-81.Needham Brittany D,Funabashi Masanori,Adame Mark D et al. A gut-derived metabolite alters brain activity and anxiety behaviour in mice.[J] .Nature, 2022, undefined: undefined.2022年醫藥加精品學習班檔期
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