鑽石舞台

被教皇摸過頭的醫學技術並不多，「再生醫學」算一個。

1955年，時任羅馬教皇庇護十二世將瑞士醫生保羅·尼漢斯 (Paul Niehans) 封為梵蒂岡教皇科學院院士，以表彰他給教皇做的「活細胞療法」。

在保羅·尼漢斯身後二十年間，「活細胞療法」便因被證偽而進了冷宮[1]，直到1992年，利蘭·愷撒（Leland Kaiser）拂去「活細胞療法」的塵土，提出「再生醫學」，認為再生醫學技術「將成為一種新的醫學分支」[2]。

從被否定，到如今被視為先進技術，「再生醫學」到底經歷了什麼？我們能靠它永生嗎？現在，這個市場到底有多火？

楊景詒丨作者

李拓丨編輯

果殼硬科技丨策劃

自誕生以來，再生醫學概念經歷多次完善。如今，小到細胞、組織，大到腺體、器官都成為再生的研究對象。醫學家們系統通過再生醫學技術，通過替換衰老、損壞的身體結構，提高人類的壽命水平和生活質量。[3]

簡單來說，再生醫學將人類視為模塊化的「大型樂高」，哪裡出了問題就把哪裡替換掉。

根據需要替換的「零件」種類，再生醫學可以分為兩條技術路線：直接替換幹細胞的幹細胞療法和替換分化後的組織、器官的組織工程。

幹細胞是一種具有增殖和分化能力的細胞，人體的每一處血肉歸根結底都是幹細胞的傑作。

而幹細胞療法就是把健康的幹細胞移植到患者體內，修復病變細胞或者重建正常的細胞、組織。前文提到的骨髓移植，便是利用來自他人的健康造血幹細胞，重建患者的造血和免疫系統。

除造血幹細胞外，間充質幹細胞、神經幹細胞、皮膚幹細胞、胰島幹細胞都可用於移植、治療相應部位的疾病。

美國臨床試驗註冊中心數據顯示，截至2022年3月24日，美國共有6136項有關幹細胞的臨床試驗，其中已經完成臨床的就有2624項。

其中，間充質幹細胞因全能型較強，臨床應用也最多。據成體幹細胞國家地方實驗室的統計，全球已有至少18款間充質幹細胞療法上市。[4]

這些療法中，進度最快的是脊椎醫械公司紐瓦索的間充質幹細胞療法Osteocle，該療法是一種骨骼再生產品，能夠修復、替換受損的骨骼。紐瓦索官網顯示，自2005年獲批上市後，已有超過30萬名患者接受過Osteocle的治療。[5]

國家藥品監督管理局藥品審評中心數據顯示，我國目前已有19款幹細胞療法獲得臨床批件，其中包括18款各類間充質幹細胞療法和1款上皮幹細胞療法。[6]

如果說幹細胞療法是「樂高的骨架」，那組織工程就是「血肉」。

組織工程是指在體外培養出具有生物活性的組織和器官，用於保持、替代或修復原有病變或損壞的組織、器官。

體外培養要用到「種子細胞」，而這些「種子細胞」多為一種或幾種幹細胞，因此組織工程往往要與幹細胞技術搭配使用。

體外培養組織和器官有三個技術難題：

如何誘導幹細胞定向分化，形成緊密的生理結構，並執行相應的生理功能；

如何規定細胞按照器官的外形生長，形成立體結構；

如何解決器官克隆過程中的不穩定因素，如細胞突變、培養基、細胞因子的影響。

隨着生物材料和體外培養、擴增技術的發展，實驗室里已經成功培養出一些結構簡單的組織和器官，甚至移植患者體內。

早在2006年，北卡羅琳娜維克森林醫學院外科醫生安東尼·阿塔拉（Anthony Atala）就在實驗室分離、擴增出膀胱組織的特定細胞，放置在一個由膠原蛋白-聚乙醇酸材料製成的膀胱型模具上。這些細胞在模具上繼續生長，最後成為「人造膀胱」，被移植給7名患先天缺陷的兒童。[7]

西班牙巴塞羅那大學的保羅·馬奇亞里尼（Paolo Macchiarini）團隊在2008年成功完成了世界第一例再生氣管移植手術。保羅先從患者骨髓里提取出成體幹細胞，在誘導分化成軟骨細胞後，接種到生物材料上培養出一段新的氣管。[8]

再生膀胱和再生氣管之所以能成功，是因為它們結構、功能較為簡單，再生技術業已成熟。與之類似的還有軟骨、黏膜、血管、牙齒等，這些產品領域已經出現了相應的創業公司。

各國研究人員雖也在嘗試培養心臟、腎臟，但大多還停留在實驗室階段，難以規模化和商業化。

目前，國內僅有華源再生醫學和吉美瑞生兩家公司從事再生臟器開發，不過前者進度最快的再生胰腺項目仍處於動物實驗階段；而後者的肺再生項目和腎再生項目也只有一項臨床完成了Ⅰ期臨床，距離上市還很遙遠。

可即便如此，資本也從未打消對再生醫學的熱情。

現有的再生醫學療法，已經撐起了一個龐大的市場。

北極星市場研究公司（Polaris Market Research）數據顯示，再生醫學市場在2017年還只有147.6億美元，但是到2026年這個數字將達到792.3億美元（約合5044.7億元人民幣），並且增速還在不斷提高。[9]

另外，再生醫學技術還會滲透進現有傳統醫藥、醫械等成熟產業。

比如胰島素行業。

2021年10月，福泰製藥利用名為VX-880的幹細胞療法，成功恢復了一名1型糖尿病患者的胰島功能。接下來，福泰製藥還會嘗試開發適用於2型糖尿病的幹細胞療法。若再生胰島成功商業化，將有望取代現有的胰島素產品。

這可是一個相當大的市場。世界糖尿病聯盟數據顯示，截止2021年，全球約有5.37億成年糖尿病患者，這些患者為人用胰島素帶來了超過200億美元的市場規模。[10]

再生牙也被研究者寄予厚望。

2021年，中科院院士王松靈團隊開發出名為「牙髓間充質幹細胞」的新藥，能夠讓牙槽骨重新生長。[11]美國哥倫比亞大學終身教授毛劍團隊，也研製出幹細胞再生牙齒技術，只需要9周時間，就可以培育出新的牙齒。[12]

而種一顆種植牙要經歷植入種植體、置入癒合帽、義齒修復等步驟，種植周期在3個月到6個月之間，既繁瑣又痛苦。

《2020中國口腔醫療行業報告》顯示，我國人口總缺牙數為26.42億顆，其中潛在種植牙需求為1888萬顆，若按照每顆種植牙1萬元的價格估算，那便是近2000億元的市場，再生牙潛力龐大。[22]

此外，利用再生醫學製造的骨頭、血管、腎臟也有機會取代人造關節、人造血管、血液透析等產品的市場。

數據來源：[13][14][15]

樂觀的前景下，藥企巨頭紛紛宣布開展再生醫學研究。諾華、復星等公司的CAR-T，輝瑞、羅氏的細胞療法，都是典型的再生醫學產品，甚至連國內的中藥公司九芝堂，也在2019年投資美國幹細胞公司Stemedica，涉足再生醫學領域。

創業公司也不會缺席。據美國再生醫學聯盟（ARM）的統計，自2019年起，再生醫學行業連續三年創造融資記錄，從2019年的98億美元到2020年的199億美元，而2021年僅前三個季度就追平2020年全年。[16]

近7年國外再生醫學公司融資/上市事件 | 果殼硬科技制表

再生醫學這陣風從歐美吹到了亞洲。國內也出現了不少再生醫學創業公司，融資事件又多又密。

近7年國內再生醫學公司融資/上市事件 | 果殼硬科技制表

如表所示，國內再生醫學公司的融資高峰為2021年，並且有持續到2022年的跡象，這些項目雖處在早期階段，但A輪融資就能輕鬆上億，額度普遍偏高。

資本心切，但再生醫學不是一項能大幹快上的技術。

在再生醫學領域，歐美一直是各國的前車之鑑。

前文提到的保羅·馬奇亞里尼教授，在完成了世界首次再生氣管移植手術後，多次在非必要的情況下，唆使患者接受高風險的移植手術，導致6名患者死亡。[17]

2018年5月，美國佛羅里達州3名患者在接受眼部幹細胞療法後失明，FDA直接向當事診所下達了「永久禁令」。6個月後，美國又有12人因接受幹細胞療法，病情加重住院，逼得FDA連發20多封警告函。[18]

而日本顯然沒從歐美的翻車案例中吸取教訓。

2012年10月，京都大學教授山中伸彌因在誘導多能幹細胞方面的工作，獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。時任日本首相安倍晉三趁熱打鐵，宣布要向再生醫學行業投資1100億日元，並為該行業創造更自由的監管環境。

在安倍政府的推動下，日本出台了一系列法律法規，取消了再生醫學療法的臨床試驗要求，大開方便之門。

寬鬆的監管給日本再生醫學行業帶來了「商業繁榮」。截至2020年，日本境內數百家診所共有3700多種再生醫學療法獲批。[19]

政策鬆綁後的日本再生醫療行業，並未成為安倍的「金羊毛」。

Nature文章提到，日本一名患有擴張型心肌病的患者從電視上看到了能「修復心肌」的幹細胞療法HeartSheet，但是在接受治療後的第9個月，該患者病情急轉直下——被確診出心衰，必須進行心臟移植；2019年，日本批准了一款用於治療脊髓損傷的療法，但獨立研究人員卻警告說，該療法缺乏長期評估，有可能會導致肺部血栓。[20]

這讓山中伸彌自己都看不下去，在接受Nature採訪時呼籲，「科學家們應該盡全力保證臨床試驗的客觀性和安全性。」[19]

好在除日本之外，沒有哪個國家敢取消再生醫學療法的臨床制度。

臨床是一個時間長、成本高、風險大的環節，國內進度較快的再生醫學項目，也大多卡在臨床前的階段。

前文提到的10家國內再生醫學創業公司中，僅有4家在官網對研發管線進行展示。

官網顯示4家公司共有34條研發管線，適應症包括神經系統、血液系統以及心臟、腎臟、肺部、眼部疾病。可除了吉美瑞生的自體肺前體細胞療法有兩項適應症進入臨床Ⅰ期外，餘下管線均停留在臨床前。

據吉美瑞生的估計，這兩項分別用於治療阻塞性肺病和肺纖維化的療法將在2023年底進行新藥申請。[21]

雖然現在談售價還為時過早，但它們想必不會便宜。

我們可以看下國外的先例——

美國Genzyme公司的再生軟骨價格自1.5萬到3.5萬美元不等；

加拿大公司Osirisherapeutics的造血幹細胞產品，售價約20萬美元；

英國GSK公司針對免疫缺陷病的Strimvelis，一針就要66.5萬美元。

這個還只是幹細胞治療的價格。未來胰島、心臟、腎臟等複雜的再生腺體、器官產品商業化後，價格也可想而知。

不妨把眼光放長遠些。總有一天，發達的醫療技術能夠把人變成真的「樂高」，我們也能以某種成本低廉的方式替換內臟、骨骼，甚至像給電腦「一鍵換機」一樣更換大腦。

只是到那時，我們又會面臨「忒修斯之船」的悖論——如果把船板和零部件全部更新一遍，船還是那艘船嗎？如果把臟器和組織都換新，我還是那個「我」嗎？