鑽石舞台

一篇被引2300多次的領域開山之作的Nature論文，竟涉嫌造假！

影響有多惡劣？

這篇開創性論文可能直接誤導了本世紀阿爾茨海默病（老年痴呆）研究長達16年！

然而，這還僅是其中的一篇。

被質疑造假的論文之一，圖源Nature

今天，Science發表了一篇為期6個月的調查，揭露了埋藏多年之久的學術造假行為。

文章稱，美國明尼蘇達大學（UMN）神經學家Sylvain Lesné發表的20多篇論文中可能存在學術不端行為。

諾貝爾獎得主、斯坦福大學神經科學家Thomas Südhof表示：

最直接、最明顯的損害就是浪費了美國國立衛生研究院 (NIH) 的投入資金，以及後續研究者的思考，因為他們都以這個結果作為自己實驗起點。

本次事件的主人公是來自范德堡大學（Vanderbilt University）醫學中心的神經病學助理教授Matthew Schrag。

他是這一學術造假的披露者。

2021年8月，Matthew Schrag接到了一通電話，他沒想到的是這通電話可能會將他捲入學術不端的漩渦。

他的同事想讓他與一位律師取得聯繫，該律師正調查一種名為 Simufilam 的阿爾茨海默病實驗藥物。

藥物的開發商Cassava Sciences聲稱，其可通過修復一種蛋白質從而改善病人的認知能力，這種「蛋白質可阻止澱粉樣蛋白β (Ab) 的粘性腦沉積」——也就是阿爾茨海默症的標誌。

而這位律師的客戶認為 Simufilam 相關的研究存在造假行為，並以自己的名義向FDA提交了請願書，要求暫停Cassava Sciences公司關於Simufilam藥物的兩項III期臨床試驗。

但在今年二月，這項請願書因干預程序不正確為由被FDA駁回，但FDA也表示最終會採取行動。

同時也有期刊報道了這份請願書，但並未透露Schrag的身份。

據《華爾街日報》報道稱，美國證券交易委員會也在調查Cas-sava Sciences的研究。

而Matthew Schrag本人，此前已經因為公開批評FDA批准「有爭議的抗 Aβ 藥物 Aduhelm」而聲名狼藉，他自己還曾發表研究反駁Cassava Sciences的言論。

而這次，他擔心正參加Simufilam試驗中的1800多名志願者面臨副作用風險，且得不到任何治療效果。

於是他運用自己在醫學技術領域的專業知識，查詢有關藥物Simufilam及其基本原理的已發表圖像，結果在數十篇期刊文章中發現了「明顯更改或重複的圖像」。

Schrag隨即向美國國立衛生研究院 (NIH)提交了關於Cassava Sciences發表的34篇論文的報告，並表示對學術不端行為的嚴重擔憂，並對「可能被篡改的圖像和可疑的數據」提出質疑。

2021年12月，Schrag想到了PubPeer，這是一家專門負責學術文章審查的網站。

在PubPeer搜索「阿爾茨海默氏症」時，關於The Journal of Neuroscience上幾篇論文的帖子引起了Schrag的注意。

帖子對用於區分小鼠腦組織中 Aβ 和類似蛋白質的印跡的真實性表示質疑。

另外貼子下面的評論稱其中一些蛋白質條帶似乎是複製過的。

後來他發現在同一篇文章中其他的蛋白質印跡也存在類似的問題，圖像背景中存在複製的痕跡。

其中，有3篇論文將從未聽說過的Sylvain Lesné列為第一作者或通訊作者。Schrag很快發現，Lesné的另一篇論文也受到了PubPeer的審查。

於是，他就擴大範圍搜查Lesné其他未被標記的論文。

現在來看，《Science》雜誌為期6個月的調查也為Schrag的懷疑提供了有力支持。

Science邀請了行業頂尖的圖像分析師和幾位頂級阿爾茨海默病研究人員審查了Schrag的大部分報告檔案。

他們同意Schrag的觀點，並對數百張圖片提出了質疑，其中包括 Lesné 論文中的70多張。

發表在Nature上的版本存在切割痕跡，表明對Aβ*56 和其他蛋白質的波段進行了不當篡改

Schrag發現圖像中一些蛋白質條帶看起來異常相似，存在複製痕跡。

另外一個確鑿的證據是，紅框中的蛋白質條帶在小鼠生命周期中的出現時間要比Aβ*56晚。

同時，他將圖像上色使蛋白質條帶更加清晰，下圖可以看到疑似複製過的蛋白質條帶。

根據Schrag的計算，圖像的相關性係數顯示為1，蛋白質條帶相關性係數為0.98。

如此高的相關度絕不可能是偶然現象，這下實錘了屬於是。

肯塔基大學阿爾茨海默病專家Donna Wilcock說，這些圖片看起來像是「公然的圖像篡改範例」。

分子生物學家Elisabeth Bik說，作者似乎通過拼湊來自不同實驗的照片來組成數據，並且更改實驗數據以迎合假設。

如果Schrag的懷疑是正確的，那麼Lesné 的發現就是一個精心設計的海市蜃樓，本世紀被引用最多的阿爾茨海默病研究之一和無數相關實驗也將成為騙局。

2006年發表在Nature的論文為有爭議的阿爾茨海默症「澱粉樣蛋白假說」提供了有力支撐。

要知道，澱粉樣蛋白假說認為腦組織中的Aβ團塊 (即斑塊) 是這種毀滅性疾病的主要原因。而目前全球有成千上萬的老年痴呆患者。

這篇研究一作是Sylvain Lesné，其導師是著名神經科學家、明尼蘇達大學教授Karen H. Ashe，也是該論文的通訊作者。

在20世紀90年代中期，她創造了一種轉基因小鼠，大量生產人類Aβ，在動物的大腦中形成斑塊。

結果發現，老鼠也表現出類似痴呆的症狀，並將其當成老年痴呆症的首選模型。

在Ashe的轉基因小鼠的大腦中，UMN團隊發現了一種以前未知的低聚物物種，稱為Aβ * 56。

將分離出的Aβ * 56注射到幼鼠體內，就會發現老鼠回憶以前學過的簡單信息的能力急劇下降。

這篇論文直接證明了Aβ亞型是引起老鼠痴呆症的確鑿證據，並讓Sylvain Lesné一戰成名。

這一發現，可以說在當時轟動了整個學術界。

Ashe在其網站上吹捧Aβ * 56是在阿爾茨海默氏症研究中首次在腦組織中發現能夠引起記憶障礙的物質。

《自然》雜誌發表了一篇社論文章「Aβ * 56是老年痴呆症的頭號嫌疑人」。另外，還興起了一個該領域的論壇Alzforum，題為「Aβ之星誕生了？」

更重要的是，這篇論文發表不到2周，Ashe就獲得了著名的神經科學波坦金獎。

Web of Science的數據顯示，這篇論文已被約2300多篇學術論文引用，引用數比2006年以來發表的其他4篇阿爾茨海默病基礎研究報告都多。

從那時起，NIH每年對「澱粉樣蛋白、寡聚物和阿爾茨海默病」研究的投入，從0直接飆升到2021年的2.87億美元。

這項研究為Sylvain Lesné未來人生鋪了一條平坦大道。

2009年， Lesné加入了UMN以及NIH資助的實驗室，並將Aβ * 56當作主要的研究重點。

2020年，他成為UMN神經科學研究生項目的領導人。2021年5月，在Schrag向NIH提交其報告的4個月後，Lesné從NIH還獲得了令人垂涎的R01資助，長達5年。

其實，在Schrag展開調查之前，Aβ * 56在老年痴呆症中發揮作用的證據，就已經引起了人們的關注。

美國肯塔基大學阿爾茨海默病專家Donna Wilcock一直對「純化」Aβ * 56的研究持懷疑態度。

她指出，這種低聚物是出了名的不穩定，自發轉化為其他類型的低聚物。即使在進行淨化之後，樣本中也可能存在多種類型，因此很難說任何認知效應僅僅是由 Aβ * 56引起的。

事實上，Wilcock和其他人說，幾個實驗室試圖找到Aβ * 56，但都失敗了，儘管幾乎沒有發表這些發現。期刊通常對負面結果不感興趣，研究人員可能不願意反駁一位著名的研究者。

有意思的是，澱粉樣蛋白和有毒寡聚物假說的主要倡導者、哈佛大學的Dennis Selkoe至少引用這篇文章13次。

在2008年的2篇論文中，Selkoe說他在人體體液或組織中也找不到Aβ * 56。

Selkoe說，其中一張自然雜誌上展示純化 Aβ * 56的圖片——顯示出非常令人擔憂的篡改跡象。

5年後，同樣的圖像再次出現在由Lesné和Ashe合著的另一篇論文中。

Selkoe表示，在科學領域，一旦你發布了你的數據，如果它不容易被重複，便會擔憂它是不正確或不真實的。目前，幾乎沒有明確的證據表明Aβ*56存在。

目前，Nature在7月14日對2006年發表的這篇論文添加了注釋，並着手調查論文中存在質疑的圖片。

一個長達16年的騙局，為何如今才被發現？

就像Wilcock等人早已發現根本找不到Aβ * 56，但是卻很少有人去發表這些發現。

因為期刊通常對負面結果不感興趣，研究人員可能也不願意反駁一位著名的研究者。

無人揭發，只會導致一錯再錯。

這項研究不僅誤導了後續研究工作，甚至耗費了大量資金。

本年度，NIH在涉及澱粉樣蛋白的項目上花費了約16億美元，約占阿爾茨海默症總資金的一半。

正如Selkoe所說，科學家必須證明他們能夠發現並糾正罕見的、明顯的不當行為。我們需要宣布這些案例，並警告全世界。