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2021年5月，中科院分子細胞科學卓越創新中心（生物化學與細胞生物學研究所）的劉默芳團隊向知名學術期刊《科學》遞交了一份投稿。不久，編輯部就反饋了第一輪修改意見。看過之後，他們倒吸了一口涼氣。其中一位審稿人的意見長達25頁，裡面密密麻麻的，全是質疑和問題。這位審稿人非常坦率地表示，他對論文裡提到的一個重要理論——「相分離」，持堅決的懷疑態度。而這個理論自2009年被提出以來，一直面臨着很大的爭議。這個研究團隊沒有被嚇倒，他們在短時間內補充了大量實驗，用海量數據驗證了自己的科學結論。終於，這篇論文於7月13日被《科學》接收，8月12日正式上線。此時，距離課題開啟已經過去了漫長的7年。有趣的是，那位很「難搞」的審稿人在最終審稿意見中這樣寫道：「即使相分離模型今後被證明是錯誤的，這項工作的發現也是新穎而重要的。研究人員做了大量工作，如果是我的評論延後了該工作的發表，我表示道歉……」就連劉默芳的前輩——做了60多年科研的張永蓮院士都說，她還很少看到這麼「emotional」的審稿意見。「這大概就是精誠所至，金石為開吧。」劉默芳在接受《中國科學報》採訪時笑着說。
論文共同一作康俊炎（右一）畢業時的合影，左二為劉默芳劉默芳課題組的主要研究方向是精子的發生機制。這類研究與當下越來越嚴峻的生育障礙問題直接相關。這篇發表在《科學》上的論文，也是圍繞同樣的科學問題。精子的生命在於速度——要在2億個競爭對手中殺出重圍，必須儘可能縮小體積，把自己打造成靈活的「游泳健將」。為此，它們不僅要捨棄多餘的細胞質，還得把細胞核壓縮到正常細胞核的1/10到1/7大小。不斷壓縮的過程中，精子細胞中的基因組轉錄活動逐漸降低，直到幾乎完全停止。那精子是在「自毀前程」嗎？非也。這些「小蝌蚪」們還給自己留了一個後手。它們把最核心的遺傳密碼以mRNA的形式存儲起來，仿佛放進了一個移動硬盤。當精子細胞繼續發育至某些階段，比如說要長頂體（精子頭部的「小帽子」）了，要長尾巴了，這些藏在mRNA里的遺傳密碼就會被激活，然後翻譯出所需要的蛋白質。究竟是誰喚醒了沉睡的「移動硬盤」？這是學界一直關注的未解之謎。劉默芳團隊經過「海選」式的大量實驗，鎖定了一個RNA結合蛋白FXR1。它大量出現在後期精子細胞的蛋白質翻譯機器中。更令人感興趣的是，後續研究發現，這個FXR1激活精子細胞的蛋白質翻譯，可能是通過一種叫做「相分離」的現象。所謂「相分離」，是指在細胞中，具有某些功能的生物大分子會聚集在一起，達到一定濃度後，就形成一種可以流動的液滴狀無膜結構。「就像放進水裡的一滴油那樣」。2009年，有科學家提出，這種「相分離」形成的液滴，可以像細胞器一樣發揮生理學功能。這個理論聽起來太過新奇，因此從一開始就飽受爭議。「在此之前，相分離的研究主要在體外開展，雖然也發現了一些現象，但很難證明這些液滴在真正的生物體內也能發揮作用。」劉默芳說。因此這一次，他們很重要的一部分工作，就是在小鼠身上開展的。
他們利用基因編輯和半克隆技術，改造了小鼠生殖細胞中的FXR1蛋白，讓其無法在精子細胞中形成液滴，結果小鼠精子細胞中mRNA的翻譯活性明顯降低，進而出現無精、雄性不育的現象。正是這些來自動物實驗的重要證據，最終打動了那位持懷疑論的審稿人，也引起了學術同行的高度興趣。法國人類遺傳研究所Martine Simonelig教授為這項研究撰寫了隨刊配發的展望評論：「儘管RNP顆粒（例如相分離產生的液滴）在發育過程中的動態變化已被描述，但解析這類顆粒如何在體內發揮生物學功能，仍面臨巨大挑戰，該研究成果極大地推動了對這一問題的解答。」中國科學院院士施蘊渝則認為，這一研究將在相分離領域產生廣泛影響。如今，劉默芳課題組已經是男性生殖研究領域一個備受矚目的團隊了，但她時常想起37歲那年的自己。當時，她剛離開美國約翰•霍普金斯大學醫學院，回到母校中科院上海生化與細胞研究所。跟她同期回國的同事們幾乎都有中科院各級人才項目及研究所啟動經費的支持，唯獨她什麼「帽子」都沒有，也沒有一分錢的啟動經費。「我在美國的時候只是一個科研助理，回國後也沒有太大的理想。剛回到我的導師——王恩多院士的課題組時，我還想着輕鬆一點，『大樹底下好乘涼』。」她笑着回憶道。但王老師沒給她「乘涼」的機會，而是一再激勵她開展有價值的獨立研究。沒有經費怎麼辦？王恩多院士把自己的一個「973」項目課題交給她主導，200多萬元的課題經費由她支配；時任分子生物學國家重點實驗室主任的李林院士還從自己的研究經費中抽出30萬元，借給她做研究。劉默芳就靠着這借來的「第一桶金」，零基礎開啟了非編碼RNA研究工作。2010年，劉默芳以副研究員身份「破格」晉升為獨立研究組長，建立了獨立實驗室，這在生化細胞所里是極其罕見的。經過12年發展，這個完全「從零起步」的課題組，已經成了一個30多人的「泱泱大組（劉默芳戲語）」。
在最新這篇《科學》論文之前，他們還發表了一系列揭示精子發生分子機制和男性不育病因的原創性工作，包括2篇《細胞》和1篇《新英格蘭醫學雜誌》等頂級學術期刊論文。其中一項工作入選了2017年度「中國生命科學十大進展」，兩項工作入選了2017年度和2019年度中科院科技創新亮點成果。目前他們的成果已經開始向臨床應用轉化，研發的「診斷Piwil1基因突變導致的男性不育的方法及試劑盒」已於2018年取得專利。劉默芳說，她今天的一切成就，都離不開研究所領導和同事的支持，以及國內外合作者的幫助。長着一張愛笑「娃娃臉」的劉默芳，儘管早就是獨當一面的PI了，在前輩們面前，還是總像個受照顧、受疼愛的孩子。「老所長」林其誰院士每次見到她，總愛拍拍她的後腦勺；雪中送炭的李林院士，每次見到她總要「拍兩磚頭」，再叮囑一句「你給我好好干！」受過前輩太多「恩惠」的劉默芳，對年輕同事和自己的學生也總是儘可能大方。「借錢」搞研究的傳統就這樣一代代傳下來了。「己欲立而立人，己欲達而達人，這就是我在上海生化與細胞所學到的。」她說。「劉老師總喜歡喊我們『孩兒們』。她不光關心我們的工作，也關心我們的生活。」本文排名第一的共同第一作者康俊炎笑道，這已經是他在研究組的第10個年頭，他在這裡完成了6年的碩—博士研究生學習和4年的博士後研究，「當老師發自內心地接納學生時，就像一種雙向的化學反應，會催生出許多好的進展。」對本文另一位共同第一作者，今年26歲的博士研究生潘舵來說，他印象最深的是研究組的培養方法：很多時候，劉默芳老師和康俊炎師兄是知曉實驗方案和結果的，但不會直接告訴他，而是讓他自己先探索着去做。「儘管這樣會讓實驗進度慢下來，但他們寧可慢一點，也要把學生磨鍊好。」他說。論文裡用到的一些研究結論，原本可以通過引用前人的文章來體現，但他們也親手做了一遍實驗，以保證科學推論的紮實和可靠。第一次看到長達25頁的審稿意見時，學生們也難免有些情緒。「但劉老師告訴我們，一定要認認真真地回答人家的問題。怎麼回答？用你的實驗回答，用你的數據回答。」用7年時間發表一篇《科學》論文，在今天看來實在算不得快。「但重要的是，我們都學到了很多，也成長了很多。」潘舵說。劉默芳表示，未來這個團隊還會繼續聚焦男性不育相關的基礎生物學研究。「實驗室還有很多正在進行的工作，也都表現出一些很有意思的苗頭，我們會沿着這個方向堅持做下去的。」
https://doi.org/10.1126/science.abj6647
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