鑽石舞台

零價鈀配合物催化下，芳基或烯基硼酸或硼酸酯與氯、溴、碘代芳烴或烯烴發生交叉偶聯反應，稱之為Suzuki偶聯反應，或Suzuki-Miyaura 偶聯反應。

該反應由鈴木章在1979年首先報道，在有機合成中的用途很廣，具有較強的底物適應性及官能團容忍性，常用於合成多烯烴、苯乙烯和聯苯的衍生物，從而應用於眾多天然產物、有機材料的合成中。鈴木章也憑藉此貢獻與理查德·赫克、根岸英一共同獲得2010年諾貝爾化學獎。

左：Alria Suzuki 中：Ei-ichi Negishi 右：Richard F.Heck

Suzuki偶聯反應的催化循環過程通常認為先是Pd(0)與鹵代芳烴發生氧化-加成反應生成Pd(II)的絡合物，然後與活化的硼酸發生金屬轉移反應生成Pd(II)的絡合物，最後進行還原-消除而生成產物和Pd(0)。

這類偶聯反應有一些突出的優點：反應對水不敏感；可允許多種活性官能團存在；可以進行通常的區域和立體選擇性的反應，尤其是，這類反應的無機副產物是無毒的並且易於除去，這就使得其不僅適用於實驗室而且可以用於工業化生產。其缺點是氯代物（特別是空間位阻大的氯代物）及一些雜環硼酸反應難以進行。

Suzuki反應對官能團的耐受性非常好，反應物可以帶着-CHO、-COCH3、-COOC2H5、-OCH3、-CN、-NO2、-F等官能團進行反應而不受影響。反應有選擇性，不同鹵素、以及不同位置的相同鹵素進行反應的活性可能有差別，三氟甲磺酸酯、重氮鹽、碘鎓鹽或芳基鋶鹽和芳基硼酸也可以進行反應，活性順序如下：R2-I > R2-OTf > R2-Br >> R2-Cl。

在整個Suzuki-coupling反應循環中，Pd(0)與鹵代芳烴發生氧化-加成反應生成Pd(II)的絡合物這一步被認為是起決定作用的步驟。

芳基和烯基上若帶有集團，則吸電子集團對氧化-加成的促進作用要比給電子集團強。在Pd(II)的絡合物的還原-消除得到偶聯產品的步驟中，相對的速率為：aryl–aryl > alkyl–aryl > n-propyl–n-propyl > ethyl–ethyl > methyl–methyl

應用於Suzuki反應的催化劑最經典的是Pd(PPh3)4，其它的有PdCl2、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2和NiCl2(dppf)等等，它們分別具有一些如後處理容易、空氣敏感度低等的特點，在具體的反應上有成熟的應用。有些反應還需要另外一些高催化活性的配體的參與，它們具有的共性就是電負性較強和空間位阻大。這是因為電負性較強的配體是有利於氧化加成反應；空間位阻大的配體有利於還原消除。

在Suzuki芳基偶聯反應中，通常要求芳基硼酸的量相對於鹵代芳烴過量10％，以保證應有的產率，因為脫硼作用會造成芳基硼酸的損失，尤其是帶吸電子的芳基硼酸這種脫硼作用更為顯著，有時候，將芳基硼酸轉化為酯後再用於偶聯反應，可減少反應過程中硼酸的損失。

1. 普通的芳鹵和芳基硼酸的Suzuki偶聯一般操作：在水的存在下，加入催化劑、鹼和有機溶劑，加熱回流一段合理的時間完成反應，但反應體系必須全程嚴格控制在無氧的環境下。通常如果反應可行的話，這種方法所得的產率也是較高的。鹼多用K2CO3，也有K3PO4、Na2CO3、CsF、Cs2CO3、t-BuONa等等,一般不用NaHCO3。溶劑體系一般用toluene/EtOH/H2O, 也有CH3CN /H2O或dioxane/H2O。

2. 芳基硼酸的立體位阻對Suzuki偶聯反應的影響比芳基滷的立體位阻對Suzuki偶聯反應的影響大得多。當芳基硼酸的鄰位是二取代物時,反應的速率很慢,收率很低。加入強鹼水溶液如NaOH或Ba(OH)2, 以苯和DME為溶劑對反應有顯著的加速作用。鹼的強度對2,4,6-三甲基硼酸的偶聯反應的影響次序是: Ba(OH)2> NaOH > K3PO4> Na2CO3> NaHCO3。但是,用弱鹼往往比用強鹼反應乾淨一些。

3. 含敏感功能團的芳基硼酸參與Suzuki偶聯反應，2-醛基苯硼酸和2-碘甲苯在Na2CO3水溶液和DME中80℃反應,目標化合物的收率只有39%. 提高收率的一個方法是: 使用相應的芳基硼酸酯代替芳基硼酸,以無水K3PO4為鹼,用DMF作溶劑, 收率可以提高到89%。如果芳基硼酸或芳鹵本身帶有其它對水敏感的集團，如易水解的酯基（尤其是甲酯，乙酯活性還低些）、氰基等等，這時也可以應用這種方法，實驗證明在無水的情況下，即使鹼不溶解，很多的底物也可以進行Suzuki偶聯反應。

4. D. S. Ennis等用Pd /C 做催化劑大批量的進行Suzuki-coupling反應，以生產抗抑鬱藥物，SB-245570。

5.直接Pd(OAc)2用於Suzuki偶聯反應示例

早期的一些非均相的suzuki偶聯條件,一般用醇溶劑(乙醇,異丙醇)+H2O+Na2CO3的體系。

案例一：Tetrahedron letter 1994, 35, 3277

最早是1994年TL上報道的3mmol級別suzuki偶聯

條件:5% Pd/C, 95%乙醇, 80 ˚C，Na2CO3

案例二：Org. Process Res. Dev.,1997, 1,163-164

這裡使用一鍋法，芳基硼酸製備完以後直接進行偶聯

偶聯條件：5-10% Pd/C,異丙醇, Na2CO3水溶液, 60 ˚C下製備了幾公斤的聯苯（X=F）

特點：兼容羧酸官能團

案例三：Org. Process Res. Dev., 1999, 3,248-252

一開始使用Pd(PPh3)4進行生產，後來改進為比較便宜的Pd/C

最終條件：溴化物（1eq），芳基硼酸（1.06eq），Na2CO3(1.92 eq)，Pd/C(1.18%), MeOH/H2O (1:1),回流5h，合成了兩批6.3kg的聯苯2.

案例四：Org. Process Res. Dev., 2016,20(8), 1489 (無配體，水做溶劑)

條件：Pd(OAc)2(0.25% or 5%), K3PO4, H2O,100℃.

一般情況下，無配體水相反應suzuki規模都僅限於小規模（一般是1mmo底物,1-5mL溶劑），這篇文獻可以進行40mmol級別的suzuki偶聯。

這裡選擇四種芳香鹵代烴有一定的策略：因為不加配體比較有挑戰性，選擇一些自身帶有N原子的底物，由於原料和產品的N原子都可以作為內在配體進行配位，難度上有所降低，可以更簡單的把握趨勢。選擇一個沒有N原子的4-甲氧基溴苯，進行對比，研究差異。另外選擇K3PO4做鹼,是由於它價格便宜，並且反應結束，非常容易從產品中分離出去。

從上面表格可以看出，沒有N原子的底物，催化劑要達到5%，才能達到良好的收率（entry1），而其他底物只需要2.5%催化劑（entry 3 and 4），甚至只要0.25% Pd就可以達到優秀的收率（entry2），說明N原子對催化劑的配位作用很重要。

反應現象：使用4-甲氧基溴苯的時候，有明顯Pd黑產生，但是另外三個含氮溴化物則沒有此現象。說明氮原子的配位作用還是很明顯。這也說明了為什麼4-甲氧基溴苯必須使用5%的催化劑才能有好的收率。

案例五：Org. Process Res. Dev.,2017,21(2), 208–217 (水做溶劑)

條件：Pd(OAc)2(0.8%), PPh3(0.25%),K2CO3,H2O, 85 ̊C.

操作：一鍋法，製備硼酸酯和suzuki連投。沒有使用有機溶劑，只需要便宜的配體PPh3，30kg規模, EtOAc萃取，加反相溶劑MTBE析晶。

接下來介紹OPRD上面的一些其他生產案例：

案例一:Org. Process Res. Dev., 2001, 5, 450−451

條件：Pd(PPh3)4(0.34%), K2CO3,THF, H2O, 50 ℃, 91%

特點：使用一種特殊的硼試劑(二芳基硼)

規模：2-3kg

案例二：Org. Process Res. Dev., 2003, 7, 385

條件：Pd(PPh3)4(0.7%)，TBAB (9%), aq. K2CO3,toluene/H2O, 84 ̊C.

操作:剛開始使用THF/H2O做溶劑, NaOH做鹼,添加TBAB可以提高轉化率,但是需要使用39%的TBAB,後續處理不好除去,並且要使用5%催化劑。

改進:使用甲苯做溶劑,可以大大降低催化劑用量(0.7%)和TBAB(9%)用量。兩相條件下,可能甲苯溶劑對於保護催化劑和原料有一定效果,在THF裡面可能周圍環境鹼性太強,並且水和THF混溶性很好,對試劑有一定破壞性。

規模: 215kg溴化物

特點：使用添加劑TBAB可以提高轉化率

案例三：Org. Process Res. Dev., 2008, 12, 896

條件：Pd(OAc)2(5%), DPPF (5%), Et3N, DMAC, H2O,66%.

規模：2-3kg

案例四：Org. Process Res. Dev., 2010, 14, 912–917

條件：Pd(OAc)2(2.5%), PPh3(7.5%), DIPEA, DMF, toluene/water/DMF,70 ̊C

操作：先把其他混合物加熱到70 ̊C，然後慢慢加入硼酸的DMF/甲苯溶液。因為有自偶聯雜質生成，所以在二價Pd全部還原成零價鈀以後才開始加苯硼酸，另外也讓磺酸酯的量多一點，苯硼酸只用了0.95eq。自偶聯可以從1-5%降低到30ppm以下。

規模：51.4kg甲磺酸酯，直接投下一步取代反應

案例五：Org. Process Res. Dev.,2010, 14, 263

條件：Pd2(dba)3(2%),tBu3P·HBF4(4%), KF (3.3eq), THF,20 °C, 16h, 83%

規模：3kg

特點:兼容氨基, KF對於提高轉化率以及抑制脫硼有很明顯效果,可能是可以和硼酸生成新的活性物種,更加有利於轉金屬.

案例六：Org. Process Res. Dev., 2010, 14, 849

條件：Pd(tBu)3(0.6%), DMF, 100 ℃, 80%.

特點：使用特殊的硼鹽試劑

規模：2-3kg

案例七：Org. Process Res. Dev.,2017,21,1286

條件：Xphos-palladacycle（0.4%），2-BuOH/water，80℃，73%

操作：由於有明顯質子解雜質6生成，採用慢慢加入硼酸鹽7來降低質子解。

規模：16kg氯化物

案例八：Org.Process Res. Dev., 2013,17, 97–107

條件：Ni(NO3)2·6H2O (28%),PPh3(56%), K3PO4(3 eq), CH3CN, 60°C, 79%

規模：氯化物47kg

特點:使用便宜的新型鎳催化劑和便宜的配體,成本低

總結：

90年代，用的Pd/C非均相催化體系，一般使用醇溶劑(乙醇,異丙醇)+H2O+Na2CO3

2000年附近,用Pd(PPh)4會相對多一點,配合K2CO3做鹼,溶劑可以有THF或甲苯

後來直接使用Pd(OAc)2+PPh3組合,或者比較便宜的配體DPPF，規模比較小的會使用一些特殊的催化劑或者配體，比如Pd(tBu)3或者tBu3P·HBF4等

隨着組合化學的發展以及各種新型Pd催化劑的開發，所選用的體系越來越豐富，但是必須受到成本的制約，在成本和效果中間做一個平衡。

綜自：網絡，有機合成交流

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