化學寶庫 - 氟化應用實例－鑽石舞台

Aug 28 Sun 2022 16:30
化學寶庫 - 氟化應用實例

氟被稱為「a small atom with a big ego」，是元素周期表中電負性最大的元素，其與碳形成的C-F鍵比碳與其它元素形成的單鍵都要強，因而C-F鍵很難斷裂，更重要的是，在有機分子中引入氟原子或含氟取代基常常會引起其物理、化學性質以及藥理生理活性的改變，這使得含氟化合物在醫藥、農藥及功能材料等領域的應用備受關注。但是，儘管氟在地殼中含量豐富（也是含量最豐富的鹵素），天然存在的有機氟化物卻很少，因此，如何高效地將氟引入到有機化合物中已成為目前有機合成的研究熱點之一。

由於C-F鍵鍵能高，加上氟原子半徑小，能夠被碳鏈骨架緊緊包住，起到了良好的屏蔽保護作用，使之不易受其他原子的進攻而發生化學反應，此外，氟元素本身活性高、電負性大，使其在特定的位置上引入氟原子難度增大，所以含氟有機化合物的合成研究具有極大的挑戰性，有機氟化合物的合成在很大程度上是基於氟化試劑和氟烷基化試劑以及相關反應的發展。向有機分子中引入氟原子或含氟基團主要有兩種途徑：一是直接氟化法，即通過親電或親核氟化試劑在非氟底物上直接引入氟；二是含氟砌塊法，即從含氟原料出發，通過官能團的轉換和C-C鍵的形成合成含氟有機分子。親核氟化是合成有機氟化物最有效的方法之一，不僅可以用於合成各種含氟砌塊，包括一些氟烷基化試劑，也可以用於在醫藥和農藥分子中直接引入氟原子。在眾多的親核氟化試劑中，由SF4衍生出來的試劑如DAST和Deoxo-Fluor被廣泛用於醇、醛、酮以及羧酸等的無需預活化的脫氧氟化反應，這種脫氧氟化的驅動力源於硫原子對氧的強親和力。基於此，近60年來，化學家們發展了各種各樣的含硫氟化試劑。

以下是一些應用實例：

氟化試劑

1958年，Smith首次揭示了由SF4參與的脫氧氟化反應，之後SF4被成功地應用到醇、醛、酮以及羧酸的脫氧氟化反應。其合理的機理表明，由SF4經預活化後形成的三氟硫鎓正離子與氧結合，所形成的中間體與氟負離子經過SN1或SN2反應得到最終產物。

Smith, W. C. US 2859245, 1958.

儘管SF4作為氟化試劑取得了不錯的效果，但由於它的氣體特性和高毒性阻礙了它在實驗室的應用。直到1975年，Middleton等人發展了DAST作為更有用氟化試劑，能夠在溫和的條件下將羥基和羰基氧轉化成氟，但後來發現，DAST的熱穩定性相對較低，在溫度較高時有爆炸的可能，這種潛在的風險成為大規模氟化反應時不得不考慮的因素。之後，化學家們又發展了Deoxo-Fluor(BAST)和MOST，這兩種試劑被認為相比於DAST更加安全，並且有着相當甚至更好的反應活性。DAST和Deoxo-Fluor在對二級脂肪醇進行氟化時有着很好的立體選擇性，產物的構型是否保持取決於在反應過程中是否有鄰基參與作用，如以下兩個例子：

J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 13111.

J. Org. Chem. 2009, 74, 2850.

隨後，熱穩定性更好的氟化試劑XtalFluors和Fluolead被應用到反應中，這些試劑均是結晶狀固體。XtalFluor-E和XtalFluor-M都可以通過SF4製備得到，相比於DAST和MOST，這兩種試劑在進行脫氧氟化反應時往往需要外加的氟源或鹼來促進反應的進行，如2009年Beaulieu等人報道的簡單酮的脫氧氟化反應：

Org. Lett. 2009, 11, 5050.

與此同時，Umemoto等人也發展了一種選擇性的氟化試劑Fluolead，據報道可以選擇性地將二醇轉化成芳基亞磺酸酯的單氟化合物：

J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 18199.

全氟丁烷磺酰氟(PBSF)已作為一種商品化的試劑用於醇的脫羥氟化反應，2004年，Yin等人發現外加的氟源和三級胺的結合物可以促進PBSF對伯醇的氟化反應：

Org. Lett. 2004, 6, 1465.

相比於以上提到的脫氧氟化試劑，TASF是一種高度親核的「裸」氟離子源，自其在1976年被發現以來，TASF已成為製備烷基氟化物的優良氟化試劑，也是許多轉化過程中的常用活化劑。

J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 1122.

三氟甲基化試劑

三氟甲基苯硫醚(PhSCF3)是一種穩定的化合物，可以通過PhSCH3經三氯化反應後與鹵素交換得到。在1996-1997年，Yokayama等人利用PhSCF3實現了多種醛、酯以及亞胺的三氟甲基化反應：

Synlett 1996, 1191./Synlett 1997, 907./Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3443.

PhSCF3經氧化後能夠得到兩種新的三氟甲基化試劑，這兩種試劑很容易受到親核物質的進攻而釋放出三氟甲基陰離子。2003年，Prakash等人利用氧化後的PhSCF3報道了一例由烷氧基誘導的三氟甲基化反應：

Org. Lett. 2003, 5, 3253.

2008年，Shibata等人發展了N,N-二甲基-S-三氟甲基亞碸亞胺四氟硼酸鹽作為三氟甲基化試劑，在鹼存在下實現了酮及其衍生物α位的三氟甲基化反應：

Eur. J. Org. Chem. 2008, 3465.

早期對三氟甲基化的研究主要集中在親核試劑的直接三氟甲基化反應上，2010年，Mangier等人以S-三氟甲基取代的苯並噻吩化合物為三氟甲基化試劑、烯基硅基醚為底物，得到了唯一的螺環產物，證明了單電子轉移途徑的可能性：

Tetrahedron Lett. 2010, 51, 5388.

與氧化脫羧通常比較困難的全氟羧酸相比，全氟烷磺酸鹽(RfSO2M)由於硫原子的富電子性，很容易進行氧化脫硫以釋放全氟烷基自由基。2011年，Baran等人揭示了一種非常實用的N-雜環化合物的C-H三氟甲基化，適用於各種雜芳體系，並顯示出了良好的官能團耐受性：

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2011, 108, 14411.

與需要外加的氧化劑來生成全氟烷基自由基的全氟烷基磺酸鹽相比，全氟烷基磺酰鹵可以在氧化還原中性的條件下製備全氟烷基自由基，如2012年，Jiang等人報道了三氟甲磺酰氯參與的雙鍵的三氟甲基化反應：

Chem. Eur. J. 2012, 18, 15158.

在眾多的三氟甲基化試劑中，氟磺酰基二氟乙酸甲酯（也叫Chen’s試劑）是一種便宜、穩定、溫和的三氟甲基化試劑，能夠實現（雜）芳基，烯基，烯丙基，甚至烷基鹵化物的三氟甲基化反應，並且具有良好的官能團兼容性，其最早是在1989年由Chen報道：

J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1989, 705.

二氟甲基化試劑

相比於三氟甲基化試劑，可用於直接二氟甲基化的試劑在很大程度上局限於親電反應，更不用說缺乏普遍適用性，雖然直接的親核二氟甲基化試劑已有報道，但受限於試劑結構以及苛刻的反應條件，難以有比較大的應用。2003年，Prakash、Hu和Olah共同合成了一種親核二氟甲基化試劑PhSCF2TMS，並在2005年報道了其參與的簡單羰基化合物的二氟甲基化反應：

J. Fluorine Chem. 2005, 126, 529.

與二氟(苯硫基)甲基化反應相比，二氟(苯磺酰基)甲基化是實現二氟甲基化的一種更有效的方法，這不僅是因為在金屬還原劑的作用下，處於磺酰基α位的CF2H更容易發生反應，也是因為苯基磺酰是一個在二氟化基團以親核、親電和自由基方式引入過程中更有效的活化基團。其中之一的例子如2010年，Hu課題組報道的在LiHMDS存在下，亞磺酰亞胺的苯磺酰二氟甲基化反應，能夠以優秀的收率和dr值得到目標化合物：

Chem. Eur. J. 2010, 16, 11443.

將二氟甲基苯磺酰基的其中一個氧用氮取代，可以得到相比於二氟甲基碸更強的親電二氟甲基化試劑，與此同時，由於氮原子對電性的調節，使得S-二氟甲基亞碸亞胺可以根據反應成為吸電子基團或供電子基團，這意味着整個二氟甲基化分子既可以作為親核試劑使用，也可以作為親電試劑使用，如2012年，Hu等人報道了N-TBS保護的二氟甲基苯亞碸亞胺作為親核試劑的例子：

J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 16999.

正如前文提及的，芳基三氟甲基硫鎓鹽是一類強效的三氟甲基化試劑，被廣泛用於三氟甲基化反應的研究中，但是結構類似的二氟甲基化試劑報道較少，而且種類也不多，如2007年Prakash等人由PhSOCF2H合成了一類高效的親電二氟化試劑，據報道可用於在胺、咪唑等的雜原子上引入二氟甲基：

Org. Lett. 2007, 9, 1863.

類似於三氟甲磺酸鹽，2012年，Baran等人首次合成了二氟甲磺酸鋅，並用以實現了多種雜環的C-H二氟甲基化反應，並顯示出了良好的官能團兼容性：

J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 1494.

Chen在FSO2CF2CO2Me的基礎上同時也發展了FSO2CF2CO2H和FSO2CF2CO2TMS並將它們作為二氟甲基化試劑應用到反應中，如：

J. Fluorine Chem. 1989, 44, 433.

α, α-二氟硫化物可通過1, 1-二氟烯烴的苯硫化、硫化物的二氟化或二氟（芳基硫基）甲基化製備得到，由於一系列的氟化硫化物廉價易得，烯烴與這些化合物的二氟烷基化將是一種在有機化合物中引入二氟烷基的重要方法。一個簡單的例子如2003年，Lequeux等人報道的直鏈醛的二氟化反應：

Org. Biomol. Chem. 2003, 1, 2486.

二氟甲基2-吡啶基碸，最初用於羰基化合物的二氟烯化，也能被用來製備穩定的α-二氟磺酸鹽，如2011年，Prakash等人報道了在鹼的作用下，二氟甲基2-吡啶基碸對烷基碘或三氟甲磺酸酯的二氟化反應，最終以極高的收率得到目標化合物：

Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50, 2559.

一氟甲基化試劑

一氟甲基化反應在基於電子等排體的藥物分子設計中占有重要地位，直接的一氟甲基化反應局限於親電和自由基反應，以親核方式進行反應的一氟甲基化試劑報道較少，主要原因它們相對低的熱穩定性，如FCH2Li和FCH2MgX。親核苯磺酰氟甲基化是在分子中引入氟甲基的一種重要方法，在已有工作的基礎上，化學家們也陸續發展了多種親核一氟甲基化試劑，並取得了不錯的結果。如2008年，Hu等人利用一種α-氟-β-酮碸化合物實現了底物上的一氟甲基化反應，能夠以優秀的收率得到一系列苯環上不同吸電子或給電子取代的目標化合物：

J. Org. Chem. 2008, 73, 5699.

類似地，化學家們也發展了許多氮上不同取代的氟甲基苯基亞碸亞胺類化合物作為一氟甲基化試劑，取得了令人滿意的實驗結果，如Shibata等人在2011年報道了對羰基氧、羧酸和酚羥基等的一氟甲基化反應：

Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50, 1885.

前文提及了芳基二氟甲基硫鎓鹽可作為二氟甲基化試劑，芳基一氟甲基硫鎓鹽也被應用於底物的一氟甲基化反應中，如2008年，Prakash等人在相同的底物下實現了對一氟甲基的引入：

Org. Lett. 2008, 10, 557.

在2012年，Baran合成二氟甲基磺酸鋅的同時，同時也合成了一氟甲基磺酸鋅，並在相同的底物中完成了對一氟甲基的引入：

Nature 2012, 492, 95.

除了氟甲基苯碸化合物可以作為一氟甲基化試劑外，其單氧化的亞碸衍生物也能實現對底物上一氟甲基的引入，如Yamakawa等人報道了對簡單醛α位的取代氟甲基反應，取得了不錯的結果：

Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5599.

相比於N-TBS保護的一氟化試劑，N-Ts取代表現出的更加缺電子性使之成為一個更好的離去基團，目前，已經有幾種S-苯基-N-對甲苯磺酰基亞碸亞胺化合物被報道用於一氟甲基化反應，如：

Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 2799.

除了上述一氟甲基化試劑外，化學家們還發展了多種雜芳環取代的碸類化合物用於一氟甲基化反應，顯然相比二氟甲基化試劑，一氟甲基化試劑的結構更具有靈活多變性，如2003年，Pazenok等人以苯並噻唑取代的氟乙基碸實現了對酮的脫氧一氟化反應：

Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8127.

總結

氟無疑是宇宙中最神奇的化學元素之一，過去十年，有機氟化合物被廣泛應用於製冷劑、藥物、農藥、表面活性劑和化學材料中，然而由於自然界缺乏形成碳氟鍵的有效機制，導致我們今天使用的有機氟化合物幾乎都是人造的。含硫化合物擁有豐富的化學性質，加上S-F，S-O，S-C這些化學鍵特有的反應性，使得含硫氟化試劑顯示出了卓越的氟化和氟烷基化能力，縱觀幾十年化學家們對氟化試劑的研究，從SF4、DAST、Deoxo-Fluor到XtalFluors和Fluolead，清楚地展示了含硫氟化試劑巨大的發展空間和應用前景，相信以後會有更多新型、高效、環保的含硫氟化試劑得以開發並應用到有機合成反應中。