化學與材料科學 - 美國東北大學張可教授和董思佳教授團隊 Angew：聚磷酸二酯分子刷用於提升核酸適配體的生物活性－鑽石舞台

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核酸適配體作為寡核苷酸藥物的一種，能夠以高親和力與靶標特異性結合，發揮抑制、激活、靶向遞送等功能。與抗體相比，具有化學合成方便、相對分子質量小、易於化學修飾、免疫原性低等優點，在多種疾病的診斷和治療中有着廣泛的應用前景。但核酸適配體在體內的治療效果嚴重受制於其固有的理化性質，例如它容易被體內的各種核酸酶降解從而導致其穩定性差、腎率過快、以及欠佳的體內藥代動力學行為，這些問題嚴重限制了核酸適配體在臨床上的應用。

近日，美國東北大學的張可教授和董思佳教授團隊設計並研發了一種新型的以聚磷酸二酯為骨架的聚合物分子刷-核酸適配體綴合物，該體系利用刷狀聚合物的拓撲結構有效抑制了核酸酶對適配體的降解，極大提高了其在體內的抗酶穩定性。同時，聚磷酸二酯骨架的高親水性和強負電性有效降低了細胞對核酸適配體的非特異性攝取，並大大延長其在血液中的循環時間，從而提高了適配體與靶標結合的效率和體內治療效果。

作者首先提出並驗證了聚磷酸二酯骨架分子刷的合成方法-絲氨醇衍生化的亞磷酰胺通過通過DNA固相合成得到聚磷酸二酯。由於聚磷酸二酯骨架與寡核苷酸採用相同的合成方法學，在合成聚磷酸酯骨架-核酸適配體綴合物時可以直接通過一次性固相合成得到。經過高效液相色譜法純化之後，聚磷酸二酯骨架（聚合度30）先與N-羥基琥珀酰亞胺修飾的PEG在磷酸鹽緩衝生理鹽水中反應，接枝了PEG後的聚合物骨架在有機溶劑中的溶解度逐步提高，之後再將未完全反應的骨架與PEG在無水的二甲基甲酰胺中進一步反應60小時，最終達到了極高的PEG偶聯效率，實現近定量化的分子刷合成。

聚磷酸二酯分子刷作為核酸適配體載體展現出獨特的優勢。首先，相比較於傳統的聚降冰片烯骨架的分子刷，聚磷酸二酯骨架的分子刷在多種細胞系中展現出極低的細胞攝取率，從而使核酸適配體能更好地靶向細胞外或細胞膜上的靶標。其次，聚磷酸二酯分子刷極大提升了核酸適配體在體內的穩定性和血液循環時間。更重要的是，聚磷酸二酯分子刷具有優異的生物相容性和可降解性，加之其結構易於調控、合成路線溫和，使得該體系具有較好的臨床轉化前景。