一路走來，似乎每一次重要的國際會議上，KRAS G12C抑制劑sotorasib和adagrasib都會同時亮相，相同的靶點、相同的適應症甚至部分相似的臨床獲益，sotorasib和adagrasib如何上演一次又一次的「相伴相殺」，最終又將面臨怎樣的結局？2022年ESMO大會落下帷幕，安進在ESMO上公布了sotorasib在非小細胞肺癌中的首次隨機、對照III期臨床試驗的詳細驗證數據；而在結直腸癌，sotorasib和adagrasib都公布了最新的臨床進展數據。在此做簡單回顧，供大家參考。
CodeBreaK 200是一項在KRAS G12C突變的NSCLC中比較sotorasib與多西他賽的全球III期隨機對照研究，入組了此前接受過治療的局部晚期和不可切除或轉移性KRAS G12C突變的 NSCLC患者345例。主要終點是無進展生存期，關鍵的次要終點包括總生存期、客觀緩解率和患者報告的結果。結果顯示，sotorasib顯著改善了經盲態獨立中央審查 (BICR) 確定的PFS。與多西他賽相比，sotorasib在接受大量預處理的患者中，mPFS為5.6個月，而多西他賽則為4.5個月（HR，0.66 [95% CI：0.51，0.86]；P=0.002）。同時，sotorasib在所有臨床相關亞組中都顯示有利趨勢，包括有腦轉移病史的亞組。Sotorasib的ORR也顯著高於多西他賽，兩者分別為28%和13%（P<0.001），並且在其他療效次要終點中顯示出一致的益處，特別是提高了疾病控制率（DCR：83% vs 60%）、實現了更快的反應時間（TTR：1.4 vs 2.8m）和更長的反應持續時間（DOR：8.6 vs 6.8m）。
不過，治療組之間的關鍵次要終點總生存期卻沒有實現顯著差異，分別為10.6個月和 11.3 個月（HR，1.01 [95% CI：0.77, 1.33]；P=0.53）。與多西他賽相比，Sotorasib也觀察到患者報告的結果有臨床意義的改善。Sotorasib的治療相關不良事件 (TRAE)相對於多西他賽發生更少，3級以上TRAE（33% vs 40% ）和嚴重 TRAE（11% vs 23%）較低。Sotorasib是一款里程碑式的藥物，打破了KRAS不可成藥「魔咒」，目前已經在全球多個國家獲得加速或有條件批准。如今，隨着全球III期對照臨床數據的披露，安進很可能憑藉CodeBreaK 200數據換來完全批准。但是，仔細分析CodeBreaK 200的研究結果，mPFS、ORR等多項數據在顯著優勢前提下，mPFS延長的時間並不多，儘管安進聲明該研究患者允許交叉治療、OS也不是主要終點，但卻難掩令人失望的情緒。此外，sotorasib儘管顯示了部分安全性及口服便利性優勢，甚至有望成為新的標準療法，但在OS未達顯著之後，相對於多西他賽更昂貴的治療價格能夠說服多少患者買單，也在一定程度上決定了sotorasib的銷售預期。其次，對於adagrasib而言，PDUFA日期為2022年12月14日，如果sotorasib在更早的時間內獲得完全批准，FDA是否依然會加速批准adagrasib就存在不確定性。對於這兩款藥物而言，目前可謂是兩難的境地。
如果說，本屆ESMO會議sotorasib和adagrasib在NSCLC中還需要一番回顧的話，結直腸癌（CRC）領域研究數據就方便我們更直接觀賞兩款藥物的臨床表現。
KRYSTAL-1研究是一項評估adagrasib在攜帶KRAS G12C突變的晚期CRC患者中單藥或聯合EGFR單抗西妥昔單抗的多隊列I/II期研究。結果顯示，接受adagrasib單藥（600 mg，每日兩次）的44例患者（43例可評估療效）中，研究者評估確認客觀緩解率（ORR）為19%（8/43），疾病控制率（DCR）為86%（37/43）。中位緩解持續時間為4.3個月（95% CI，2.3-8.3），中位無進展生存期（mPFS）為5.6個月（95% CI，4.1-8.3）。而在聯合治療組，研究者評估確認的ORR為46%（13/28），DCR為100%（28/28），mDOR為7.6個月（95% CI 5.7–NE），mPFS為6.9個月（95% CI，5.4–8.1）。CodeBreaK 101則是評估sotorasib聯合EGFR抗體Vectibix(panitumumab)治療KRAS G12C 突變的CRC的Ib 期劑量擴展隊列研究。更新的數據顯示，37例患者的DCR達到92.5%，mPFS為5.7個月。根據實體瘤療效評估標準 (RECIST 1.1)，88%的患者出現不同程度的腫瘤縮小，中位治療持續時間 為5.9個月。中位隨訪時間8.8個月時，mOS尚未達到。安進在「不可成藥」的 KRAS領域創造了生物技術的歷史，Mirati 則一直在緊跟其後，甚至兩家公司頻頻在國際會議上同時亮相。Mirati也一直謀求在結直腸癌、胰腺癌等其他疾病領域能夠反超安進。從本屆會議公布的KRYSTAL-1和CodeBreaK 101研究數據來看，sotorasib和adagrasib在聯合EGFR抗體藥物之後，ORR和mPFS在數據上都要優於單藥治療。其次，KRYSTAL-1研究人群中，此前接受系統性治療的中位數為3，而CodeBreaK 101人群中為2，從這一點來說adagrasib在ORR上似乎表現更優。但是，adagrasib聯合EGFR單抗在這兩個數據上的優勢也沒有轉化為OS優勢，而sotorasib將交出怎樣的答卷仍然需要時間來回答。2022 ESMO | 乳腺癌值得期待研究TOP10
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