歡迎關注凱萊英藥聞
2022年9月15日，Alnylam Pharmaceuticals（簡稱「Alnylam」）和再生元（「Regeneron 」）宣布，共同開發治療非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)的RNAi藥物ALN-HSD，獲得初步的1 期臨床數據：迄今為止，ALN-HSD 表現出令人鼓舞的安全性和耐受性；在使用 ALN-HSD 治療的健康受試者(N=44)中，最常見的不良事件是注射部位反應，且反應程度都很輕微，未報告與治療相關的嚴重不良事件。基於這些結果，兩家公司計劃在 2022 年末開始一項針對成年 NASH 患者的 2 期研究。
該1期試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心、單次遞增劑量（SAD）和多劑量（MD）研究，旨在評估ALN-HSD在健康成人受試者和 NASH 成人患者中的安全性、耐受性、藥代動力學（PK）和藥效學（PD） 作用。該研究的主要終點是不良事件的發生頻率。將研究分兩部分進行：A 部分招募了 58 名健康成人受試者，以 3:1 的比例隨機接受單次遞增劑量的 25、100、200、400 或 800 mg ALN-HSD 或安慰劑，目前已完成；B 部分招募了 45 名 NASH 患者，以 4:1 的比例隨機接受兩劑 25、200 或 400 mg ALN-HSD 或安慰劑。該研究的次要和探索性終點包括 ALN-HSD 對血漿、尿液 PK 的表徵以及 PD 效應的評估。ALN-HSD是Alnylam與再生元合作開發的皮下注射 RNAi 治療藥物，靶向HSD17B13基因，用於治療 NASH。根據新英格蘭醫學雜誌的研究，HSD17B13基因功能喪失突變與慢性肝病以及脂肪變性向脂肪性肝炎進展的風險降低相關。臨床前數據表明，HSD17B13在患有非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的小鼠和人類肝細胞中表達顯著上調。根據此前在EASL國際肝臟大會上公布的數據，在一項I/II期單劑量和多劑量遞增研究中，ARO-HSD能顯著降低肝HSD17B13的mRNA和蛋白質水平，從而導致血清丙氨酸轉氨酶（ALT）水平的降低。ARO-HSD是首個實現肝HSD17B13的mRNA和蛋白降低的藥物。近日，隨着Oramed和 Akero 等陸續公布了最新研究數據，NASH市場又變得熱鬧起來。根據Oramed公布的數據，旗下III期藥物ORMD-0801降低了患有NASH的 2 型糖尿病患者的肝臟脂肪含量。而據Akero公司報道，旗下efruxifermin能夠顯著改善NASH患者的肝纖維化，在高低劑量組分別有41%和39%的肝纖維化程度改善，而對照組僅有20%。NAFLD是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝臟損傷，疾病譜包括非酒精性肝脂肪變（NAFL）、NASH及NASH相關肝硬化和肝細胞癌。NASH表現為5%以上的肝細胞脂肪變合併小葉內炎症和肝細胞氣球樣變性，大約有15%~25%的NAFLD會發展為NASH。NAFLD是全球流行的主要肝臟疾病之一，有文獻報道，全球患病率為25.24%，且患病率逐年增加。我國NAFLD發病率已超過了全球的發病率。FDA、EMA以及NMPA均未批准任何一款針對NAFLD和NASH的藥物上市，NASH仍存在巨大的治療空白。在臨床上，針對NASH的藥物治療主要依賴一些上市藥物的OFF-LABEL治療，比如維生素E和吡格列酮等。醫生使用維生素E和吡格列酮時存在副作用的擔憂。其中，長期服用超過800mg/天的維生素E，NASH 病人可能會出現不同程度的頭痛眩暈、噁心、腹瀉等，甚至可能會出現出血、肌肉無力、心絞痛情況加重等症狀。目前，全球開發出的NASH靶點已多達幾十個，藥物更是多達上百個。有些藥企選擇多管齊下，嘗試不同靶點，以及靶點藥物的組合，以期攻克NASH。鑑於NASH巨大的臨床需求以及治療空白，包括Gilead、諾華、諾和諾德在內的許多製藥企業均在積極地對NASH藥物進行研究，並希冀率先突破NASH 藥物研發，但迄今為止還沒有一家公司取得成功。據統計，II期以上NASH新藥管線有三分之一失敗。歸其主要原因，包括FDA嚴格規定了NASH藥物III期臨床試驗的替代終點：必須採用肝組織穿刺病理學評價，1）脂肪肝炎改善且纖維化程度沒有惡化，或者2）肝纖維化程度改善且脂肪肝炎沒有惡化，或者3）脂肪肝炎和肝纖維化同時改善。影像學評價、血清學評價不能作為上市審批的主要終點，進一步提高了NASH/NAFLD的獲批門檻。目前，全球僅一款用於治療NASH的藥物（Saroglitazar）獲批上市，但該藥物僅在印度獲批上市，美國尚未批准用於治療NASH的藥物上市。將目前部分處於II期及以上的在研藥物統計如下：根據弗若斯特沙利文報告，全球NASH患病人數呈上升趨勢，從2016年的3.1億人上升到2020年的3.5億人，複合年增長率為3.1%；預計2025年將達到4.1億人，2030年達到4.8億人。我國的NASH患病人數也呈上升趨勢，從2016年的3450萬人上升到2020年的3870萬人，複合年增長率為2.9%，預計將在2025年達到4600萬人。2016-2030E全球NASH患者人數（百萬人）2016-2030E中國NASH患者人數（百萬人）根據德意志銀行發布報告，預測全球NASH治療藥物市場的規模到2024年將超過300億美元。EvaluatePharma則預測全球NASH藥物的市場規模在2025年可以達到400億美元。感謝關注、轉發，轉載授權、加行業交流群，請加管理員微信號「hxsjjf1618"。
參考資料
1、Abul-Husn N S , Cheng X , Li A H , et al. A Protein-Truncating HSD17B13 Variant and Protection from Chronic Liver Disease.[J]. N Engl J Med, 2018, 378(12):1096-1106.
2、公司官網
3、西南證券
留言列表